Semaglutid ve ilişkili oftalmik riskler

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Semaglutid, GLP-1 reseptör agonisti olup tip 2 diyabet ve obezite tedavisinde yaygın olarak reçete edilir.
Kullanımın yaygınlaşmasıyla birlikte, diyabetik retinopati (DR) kötüleşmesi ve nonarteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) ile ilişki bildirilmiştir.
SUSTAIN-6 çalışmasında, semaglutid grubunda plasebo grubuna kıyasla retinopati ile ilişkili komplikasyon riski %76 daha yüksekti (HR 1.76). ⁴⁾
Semaglutid ve nonarteritik anterior iskemik optik nöropati arasında nedensel bir ilişki kurulmamış olsa da, birden fazla büyük ölçekli çalışma küçük bir risk artışı olduğunu göstermektedir.
Semaglutid başlatılmadan önce dilate fundus muayenesi yapılması ve mevcut DR hastalarında düzenli izlem önerilmektedir.
Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati riski ve semaglutidin birçok terapötik faydası (kan şekeri kontrolü, kardiyovasküler koruma) birlikte değerlendirilerek reçete kararı verilmelidir.

1. Semaglutid ile İlişkili Oftalmik Riskler Nelerdir?

Semaglutid, bir GLP-1 reseptör agonisti (GLP-1RA) olup, yüksek kan şekerine yanıt olarak insülin salgılanmasını artırarak kan şekerini düşüren bir ilaçtır. Aralık 2017’de Ozempic adıyla tip 2 diyabet (T2DM) tedavisi için FDA onayı almış, Aralık 2022’de ise obezite tedavisi için Wegovy olarak onaylanmıştır. 2021-2023 yılları arasında ABD’de GLP-1RA haftalık reçete sayısı yaklaşık %60 artmış olup, kullanımın yaygınlaşmasıyla birlikte oftalmik yan etkilere olan ilgi de artmaktadır.

Başlıca bildirilen oftalmik riskler aşağıdaki ikisidir.

Diyabetik retinopati (DR) kötüleşmesi: Hızlı kan şekeri düşüşüne bağlı erken kötüleşme (early worsening) olarak ortaya çıkabilir.
Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION): Optik sinir başına kan akışının azalmasıyla akut, ağrısız görme kaybına yol açan bir hastalıktır ve iskemik optik nöropatinin en yaygın şeklidir. Nonarteritik anterior iskemik optik nöropatinin tahmini yıllık insidansı 50 yaş üstünde 100.000’de 2,3-10,2’dir³⁾ ve etkili bir tedavisi yoktur; hastaların yarısından fazlasında akut dönemden sonra görme iyileşmesi sağlanamaz.³⁾

Makula ödemi de ilişkili bir bulgu olarak bildirilmiştir, ancak genellikle DR kötüleşmesi bağlamında ortaya çıkar.

Q Semaglutid özellikle hangi göz komplikasyonlarıyla ilişkilidir?

Başlıca iki risk bildirilmiştir: non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) ve diyabetik retinopatinin kötüleşmesi. Makula ödemi de ilişkili bir bulgu olarak belirtilmektedir. Bunların hiçbiri için nedensel bir ilişki kesin olarak kanıtlanmamıştır ve özellikle NAION için çalışmalar farklı sonuçlar vermektedir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Is Semaglutide Linked to NAION- A Case Report on a Rare Ocular Complication. Reports (MDPI). 2025 Aug 20; 8(3):149. Figure 1. PMCID: PMC12372079. License: CC BY.

Renkli fundus fotoğrafçılığı, (a) ilk başvuruda sağ gözün (SG) üst ve alt kutuplarında hafif optik disk ödemi; (b) SG’de peripapiller alev şeklinde kanamalar, pamuk yünü lekeleri ve optik disk şişmesi ile görülen aktif NAION fazı; (c) ödemin çözülmesinin ardından SG’de optik atrofiyi gösteren optik disk solukluğu; ve (d) sol gözün optik sinir başının küçük bir çukur-disk oranı ile normal konfigürasyonda olduğunu göstermektedir.

Sübjektif Belirtiler

Akut, ağrısız görme kaybı (nonarteritik anterior iskemik optik nöropati ile ilişkili): Tek gözde aniden başlar. Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati genellikle ağrısızdır.
Görme azalması, uçuşan cisimler (DR kötüleşmesi ile ilişkili): Semaglutid başlandıktan sonra mevcut retinopatinin ilerlemesi sonucu oluşur. Vitreus kanamasında uçuşan cisimler de görülebilir.
Merkezi görme azalması, çarpık görme (makula ödemi ile ilişkili): DR kötüleşmesine bağlı makula ödeminde merkezi görme azalması ve metamorfopsi görülür.

Klinik Bulgular

Optik disk ödemi (nonarteritik anterior iskemik optik nöropati akut fazı): Akut fazda optik disk ödemi görülür. Kronik fazda optik atrofiye ilerler. Görme alanı defektleri eşlik eder.
Proliferatif diyabetik retinopatinin ilerlemesi (DR kötüleşmesi): Neovaskülarizasyon, vitreus hemorajisi, traksiyonel retina dekolmanı vb. gelişir.
Makula ödemi: DR kötüleşmesine bağlı olarak makulada ödem gelişir.

SUSTAIN-6 çalışmasında, semaglutid grubunda plasebo grubuna kıyasla retinopati ile ilişkili komplikasyon (körlük, vitreus kanaması, fotokoagülasyon ihtiyacı, intravitreal enjeksiyon kullanımı) riski anlamlı derecede yüksekti (HR 1,76; %95 GA, 1,11–2,78; P = 0,02). ⁴⁾

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Semaglutide Bağlı DR Kötüleşmesinin Mekanizması (Tahmini)

Hızlı kan şekeri düşüşü (erken kötüleşme): HbA1c’deki hızlı düşüş, mevcut retinopatiyi geçici olarak kötüleştirebilir. Bu, sıkı glisemik kontrol (DCCT çalışması) ile bilinen bir fenomendir ve semaglutid için de benzer bir mekanizmanın geçerli olduğu düşünülmektedir.

DR kötüleşmesi için risk faktörleri

23 RCT meta-analizinde (22.096 vaka), semaglutid grubunda DR gelişme risk oranı plaseboya kıyasla RR 1,24 (%95 GA, 1,03–1,50) idi. ⁴⁾

Özellikle aşağıdaki hastalarda DR kötüleşme riski yüksektir.

Mevcut diyabetik retinopati (özellikle şiddetli vakalar)
60 yaş ve üzeri (RR 1.27; %95 GA, 1.02–1.59) ⁴⁾
Diyabet süresi 10 yıldan fazla (RR 1.28; %95 GA, 1.04–1.58) ⁴⁾

Nonarteritik anterior iskemik optik nöropatinin yaygın risk faktörleri

Küçük cup-to-disc oranı (crowded disc): Nonarteritik anterior iskemik optik nöropatinin en güçlü risk faktörüdür ve diyabet gibi sistemik risk faktörlerinden daha önemli kabul edilir. ²⁾
Hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, obstrüktif uyku apnesi
Riski artırabilecek ilaçlar: amiodaron, fosfodiesteraz inhibitörleri³⁾

Semaglutid ve nonarteritik anterior iskemik optik nöropati arasındaki ilişki hipotezi

Nedensel bir ilişki kanıtlanmamış olmakla birlikte, aşağıdaki hipotezler öne sürülmüştür.

GLP-1RA’nın otonom sinir sistemi yoluyla vasküler hemodinamiği etkileyerek sistemik kan basıncını düşürmesi, optik disk perfüzyonunu etkileyebilir ²⁾
İnsan optik sinirinde GLP-1 reseptörlerinin bulunması ve GLP-1RA’nın sempatik sinir aktivitesini artırması, nonarteritik anterior iskemik optik nöropati duyarlılığını artırabilir
Öte yandan, GLP-1RA’nın nöroprotektif ve iskemi riskini azaltıcı etkileri de bildirilmiştir; mekanizma bilinmemektedir ²⁾

Q Semaglutid kullanan tüm hastalarda nonarteritik anterior iskemik optik nöropati gelişir mi?

Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati nadir bir hastalıktır (yılda 100.000 kişide yaklaşık 14,5) ve semaglutid kullanan tüm hastalarda gelişmez. Birden fazla büyük ölçekli çalışmada risk artışı küçüktür ve bazı çalışmalarda anlamlı fark bulunmamıştır. Semaglutidin kan şekeri kontrolü ve kardiyovasküler koruma faydalarının, nonarteritik anterior iskemik optik nöropatinin potansiyel riskinden daha ağır basabileceği belirtilmektedir. ³⁾

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Semaglutid kullanan hastalarda aşağıdaki izlem ve değerlendirme önemlidir.

Tedavi öncesi değerlendirme

Pupil dilatasyonu ile fundus muayenesi: Semaglutid başlanmadan önce yapılması düşünülmeli ve DR gibi oküler komplikasyonların tanı ve tedavisi eş zamanlı yapılmalıdır.
T2DM tanısında DR taraması: T2DM tanısı sırasında fundus muayenesi yapılmalı ve mevcut retinopati varlığı kontrol edilmelidir.

Tedavi sırasında izlem

Düzenli fundus muayenesi: Semaglutid başlatıldıktan sonra, özellikle mevcut DR hastalarında DR kötüleşmesinin erken tespiti için düzenli muayene yapılır. T2DM tanısından sonra yıllık taramaya devam edilir.
Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati şüphesi durumunda: Görme keskinliği testi, görme alanı testi, fundus muayenesi (optik disk ödemi kontrolü) ve floresein fundus anjiyografisi yapılır.

5. Klinik Öneriler

DR ile İlgili Öneriler

Semaglutid tedavisine başlamadan önce dilate fundus muayenesi yapılmalı ve eşlik eden DR tanı ve tedavisi aynı anda gerçekleştirilmelidir.
Akut DR kötüleşme riskini azaltmak için insülin tedavisinin azaltılması veya sülfonilüre ilaçlarının kesilmesi düşünülmelidir.
Şiddetli DR’de, glukoz düşürücü tedaviden önce veya tedaviyle eş zamanlı olarak retinopati tedavisine başlanmalıdır (geçici kötüleşme beklenir).
DR yönetim kılavuzları, diğer diyabet ilaçlarını kullanan hastalarla aynı şekilde uygulanmalıdır (anti-VEGF ilaçlar, retinal fotokoagülasyon vb.).

Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati ile ilgili öneriler

Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati öyküsü veya riski olan hastalara, semaglutid ve görme kaybı arasındaki olası ilişki hakkında önceden yeterli bilgi verilmelidir.
İnsülin tedavisinin eşlik ettiği veya hastalığın ilerlediği durumlarda dikkatli bir yaklaşım gereklidir.

Q Semaglutid başlamadan önce hangi göz muayeneleri gereklidir?

Semaglutid başlamadan önce dilatasyonlu fundus muayenesi önerilir. Mevcut DR varsa tanı ve tedavi eş zamanlı yapılmalı, şiddetli DR durumunda glisemik düşürücü tedavi ile birlikte retinopati tedavisine başlanması düşünülmelidir. T2DM tanısı sırasında ve yıllık düzenli DR taraması da önemlidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Patogenez

Semaglutidin Farmakolojik Etkileri

Semaglutid, uzun etkili bir GLP-1 reseptör agonistidir.

Yüksek kan şekerine yanıt olarak insülin salgılanmasını uyarır.
Glukagon salınımını baskılayarak karaciğerde glukoneogenezi inhibe eder ve kan şekerini düşürür.
Mide boşalmasını geciktirir, açlık hissini ve yiyecek isteğini azaltarak kilo kaybını teşvik eder.
DPP-4 tarafından hızlı parçalanmaya direnç gösterir ve sürekli tedavi etkisi sağlar.

DR kötüleşme mekanizması

DR kötüleşmesinin ana mekanizması, hızlı kan şekeri düşüşüne bağlı erken kötüleşmedir (early worsening).

SUSTAIN-6 çalışmasında, semaglutid grubunda retinopati ile ilişkili komplikasyonlar için HR = 1,76 (%95 GA, 1,11–2,78) bildirilmiştir. ⁴⁾
23 RCT meta-analizinde (22.096 hasta), semaglutid vs plasebo için DR gelişme RR 1,24 (%95 GA, 1,03–1,50) gösterilmiştir. ⁴⁾
HbA1c’deki hızlı düşüşün mevcut retinopati damarlarında fonksiyonel ve yapısal değişikliklere yol açtığı tahmin edilmektedir, ancak ayrıntılı mekanizma henüz aydınlatılamamıştır.

Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati ile ilişkili patofizyolojik hipotez

Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati multifaktöriyel bir hastalıktır ve vasküler faktörler (optik disk hipoperfüzyonu) ile anatomik faktörlerin (küçük cup-to-disc oranı, optik disk druzeni) birleşimi sonucu ortaya çıkar. ³⁾

GLP-1RA’nın otonom sinir sistemi aracılığıyla vasküler hemodinamiyi etkileyerek sistemik kan basıncı düşüşü yoluyla optik disk perfüzyonunu etkileme olasılığı vardır. ²⁾
Semaglutid, inme önleyici etkiye sahiptir (SUSTAIN 6 + PIONEER 6 havuz analizi) ve küçük damar tıkanıklığına karşı etkili olduğu düşünülmektedir. ³⁾
Bununla birlikte, GLP-1RA ile nonarteritik anterior iskemik optik nöropati arasında bilinen bir mekanik bağlantı yoktur ²⁾ ve nöroprotektif etkiler ile iskemi riskini azaltıcı etkiler de rapor edildiğinden, nonarteritik anterior iskemik optik nöropati gelişimindeki rolü belirsizdir.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Semaglutid ve nonarteritik anterior iskemik optik nöropati arasındaki ilişkiyi inceleyen üç ana çalışma bulunmaktadır, ancak sonuçlar uyumlu değildir. Aşağıda her çalışmanın özeti sunulmuştur.

Hathaway JT ve ark. (2024), Massachusetts Eye and Ear’da geriye dönük eşleştirilmiş kohort çalışmasını (Aralık 2017 - Kasım 2023) bildirdi¹⁾. T2D grubunda (semaglutid 194 kişi vs GLP-1RA olmayan 516 kişi), 36 aylık kümülatif nonarteritik anterior iskemik optik nöropati insidansı semaglutid grubunda %8,9 (%95 GA, %4,5–%13,1) iken GLP-1RA olmayan grupta %1,8 (%95 GA, %0–%3,5), HR 4,28 (%95 GA, 1,62–11,29; P < .001) idi. Aşırı kilolu/obez grubunda (semaglutid 361 kişi vs GLP-1RA olmayan 618 kişi) da HR 7,64 (%95 GA, 2,21–26,36; P < .001) ile anlamlı risk artışı gözlendi. Risk, reçeteden sonraki ilk yıl içinde en belirgindi ve ilaca bağlı bir olasılığı düşündürmektedir. Ancak tek merkezli, uzmanlaşmış bir tesiste yapılan çalışmadır ve HbA1c, BMI, insülin kullanımı ayarlanmamıştır.

Cai CX ve ark. (2025), OHDSI 14 veri tabanını (37,1 milyon T2D hastası) kullanarak büyük ölçekli retrospektif bir çalışma bildirdi²⁾. Semaglutid yeni kullanıcılarında non-arteritik anterior iskemik optik nöropati insidansı 100.000 kişi-yılı başına 14,5 (hassas tanım). Kohort analizinde diğer GLP-1RA veya non-GLP-1RA ilaçlarla karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmadı. Kendi kendine kontrollü vaka serisi (SCCS) analizinde, semaglutid maruziyeti sırasında non-arteritik anterior iskemik optik nöropati riskinde artış (IRR 1,32; %95 GA, 1,14–1,54; P < ,001, spesifik tanım) doğrulandı, ancak Hathaway çalışmasından daha düşük risk. Dulaglutid ile non-arteritik anterior iskemik optik nöropati riskinde artış görülmedi ve semaglutide özgü olabileceği düşünüldü.

Chou CC ve ark. (2025), TriNetX (21 ülke, yaklaşık 200 milyon kişi) kullanarak çok uluslu popülasyon temelli bir kohort çalışması bildirdi³⁾. Sadece T2DM, sadece obezite ve T2DM+obezite olmak üzere üç grup (toplam 290.000’den fazla kişi) üzerinde yapılan analizde, tüm gruplarda maksimum 3 yıllık takipte nonarteritik anterior iskemik optik nöropati riskinde anlamlı bir artış gözlenmedi (sadece T2DM grubunda 3 yıllık HR 1,51; %95 GA, 0,71–3,25). BMI, HbA1c ve insülin kullanımı düzeltildiğinde, genel popülasyonda semaglutid ile nonarteritik anterior iskemik optik nöropati arasında anlamlı bir ilişki olmadığı sonucuna varıldı.

Üç çalışmanın sonuçları aşağıdaki gibi özetlenebilir.

Çalışma	Örneklem büyüklüğü	Ana sonuç (NAION)	Sonuç
Hathaway 2024¹⁾	Tek merkezli, yaklaşık 1.700 kişi	T2D grubu HR 4.28	Anlamlı risk artışı
Cai 2025²⁾	OHDSI 37,1 milyon kişi	SCCS IRR 1,32	Küçük risk artışı
Chou 2025³⁾	TriNetX yaklaşık 300.000 kişi	3 yıl HR 1.51 (ns)	Anlamlı fark yok

Gelecekteki zorluklar: Nedensel ilişkiyi doğrulamak için prospektif kohort çalışmaları ve klinik deneyler gereklidir. ³⁾ Oftalmik risk faktörlerini (cup-to-disc oranı gibi) içeren çalışmalar ve doz-yanıt ilişkisinin değerlendirilmesi de önemli konulardır. ²⁾ Klinisyenler, nonarteritik anterior iskemik optik nöropati gibi nadir ancak körlüğe yol açabilen bir hastalığın riski ile semaglutidin birçok terapötik faydasını karşılaştırmalıdır. ²⁾

Q Üç çalışmanın sonuçları neden farklı?

Bunun temel nedeni çalışma tasarımlarındaki farklılıklardır. Hathaway çalışması, tek merkezli, uzman bir merkezdeki küçük bir kohorttur ve seçim yanlılığı endişesi vardır. Cai çalışması 37,1 milyon kişilik büyük bir veri setine sahiptir ancak kendi kendini kontrol eden tasarımının sınırlamaları vardır. Chou çalışması ise popülasyonu üç gruba ayırarak BMI, HbA1c ve insülin kullanımını düzeltmesiyle dikkat çeker; karıştırıcı faktörlerin düzeltilme yöntemindeki farklılık sonuçları etkilemiştir.

8. Kaynakça

Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739.
Cai CX, Mathioudakis N, Fan R, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314.
Chou CC, Pan SY, Sheen YJ, et al. Association between Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Multinational Population-Based Study. Ophthalmology. 2025;132(4):381-388.
Lim JI, Kim SJ, Bailey ST, et al. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2025 Apr;132(4):P75-P162. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.020. PMID:39918521.