L’infezione da virus Zika è una malattia causata dal virus Zika (ZIKV), un virus a RNA a singolo filamento appartenente alla famiglia Flaviviridae, genere Flavivirus. Fu isolato per la prima volta nel 1947 da una scimmia rhesus in Uganda 1).
Caratteristiche del virus e modalità di trasmissione
Il virus Zika si trasmette principalmente all’uomo attraverso la puntura di zanzare del genere Aedes aegypti e A. albopictus. Gli esseri umani e i primati non umani sono i principali ospiti del virus. Oltre alla trasmissione tramite zanzare, sono possibili anche la trasmissione sessuale, tramite trasfusione di sangue e la trasmissione transplacentare dalla madre al feto 1).
La trasmissione tramite zanzare è stata confermata in oltre 86 paesi. L’epidemia del 2015-2016, centrata in Brasile, ha rivelato l’associazione con malformazioni cerebrali e oculari congenite. In India sono state segnalate diverse epidemie, tra cui quella di Kanpur nel 20211).
Circa il 10% dei feti di madri infettate dal virus Zika nel periodo perinatale sviluppa la sindrome congenita da Zika (CZS)1).
QCosa succede se un adulto viene infettato dal virus Zika?
A
L’infezione negli adulti è spesso asintomatica. Quando si manifestano sintomi, questi sono lievi come febbre, dolori articolari, eruzione cutanea e congiuntivite non purulenta, e si risolvono spontaneamente in circa una settimana. Tuttavia, è stato riportato che circa 1 persona su 4000 sviluppa la sindrome di Guillain-Barré (GBS), rendendo talvolta necessario il monitoraggio della neurite ottica.
I reperti oftalmologici dell’infezione da virus Zika differiscono notevolmente tra la forma congenita (CZS) e quella non congenita (neonati, bambini e adulti).
I neonati con CZS presentano deficit visivi dovuti ad atrofia corioretinica e anomalie del nervo ottico. La compromissione visiva corticale è la causa principale della riduzione dell’acuità visiva, ma il danno strutturale della retina e del nervo ottico aggrava ulteriormente la vista 2). Nei neonati con deficit visivo si possono osservare anche nistagmo e strabismo.
Altri: sono stati riportati anche coloboma dell’iride, cataratta, sublussazione del cristallino, calcificazioni intraoculari, strabismo e nistagmo.
La fotografia a colori del fondo oculare ad alto ingrandimento (lente da 80°) è utile per rilevare sottili alterazioni maculari che non possono essere individuate con una lente grandangolare (130°)2). Nello studio di Ventura et al. su 4 neonati con CZS, in tutti i casi in cui la lente da 130° mostrava reperti unilaterali, la lente ad alto ingrandimento ha permesso di rilevare nuove sottili alterazioni maculari nell’occhio controlaterale, confermate dall’angiografia con fluoresceina (FA)2).
Neuroretinite (con difetto pupillare afferente, edema papillare e maculopatia a stella)
Maculopatia acuta (maculopatia a occhio di bue)
QPerché è necessario un esame oculistico nei neonati con CZS?
A
Circa il 42% dei bambini con CZS può non presentare sintomi neurologici come la microcefalia, e possono esserci anomalie oculari anche in assenza di reperti neurologici. Poiché i reperti oculari contribuiscono anche alla disabilità visiva corticale, si raccomanda un esame oculistico completo entro il primo mese di vita, indipendentemente dai reperti neurologici.
Il virus Zika ha affinità per le cellule progenitrici neurali. Studi sugli animali hanno dimostrato che, per quanto riguarda il meccanismo di infezione dell’occhio e del cervello fetale, il virus attraversa la barriera emato-retinica e la barriera emato-encefalica, infettando le cellule della coroide e dello strato retinico, causando una reazione infiammatoria e morte cellulare.
Le cellule epiteliali del pigmento dell’iride umano hanno una moderata suscettibilità allo ZIKV e mostrano una forte risposta antivirale (IFN-β) dopo l’infezione.
Infezione materna nel primo trimestre di gravidanza: maggiore rischio di reperti oculari
Microcefalia più grave: maggiore probabilità di presentare reperti oftalmici
Anomalie infratentoriali: tendono a essere associate ad atrofia corioretinica maculare e anomalie del nervo ottico
Nei feti nati da donne che hanno contratto l’infezione da virus Zika nel primo trimestre di gravidanza, le anomalie neurologiche (microcefalia, ventricolomegalia, calcificazioni sottocorticali, anomalie della girificazione) possono manifestarsi nel terzo trimestre 1). È importante un monitoraggio ecografico regolare.
Il sospetto clinico si basa sui fattori di rischio materni (viaggio in aree endemiche, rapporti sessuali con un partner a rischio di infezione) e sui segni e sintomi clinici. Per la diagnosi definitiva sono necessari esami di laboratorio.
Test di amplificazione degli acidi nucleici (NAT) per RNA
Siero, urina, liquido cerebrospinale (CSF)
RT-PCR
Test degli anticorpi IgM
Siero
ELISA
Test degli anticorpi neutralizzanti
Siero
PRNT
La viremia da virus Zika dura meno di una settimana dopo l’insorgenza dei sintomi, quindi la RT-PCR può risultare inefficace. La conferma della positività IgM tramite PRNT è un metodo diagnostico più specifico. Anche l’esame istopatologico della placenta e del cordone ombelicale e l’immunoistochimica sono utili.
Con il solo obiettivo grandangolare (130°) si rischia di trascurare sottili alterazioni maculari. La fotografia a colori del fondo oculare con lente ad alto ingrandimento a 80° è in grado di rilevare in modo non invasivo, in tutti i casi, le sottili alterazioni maculari confermate dalla FA2). L’angiografia con fluoresceina (FA) è il gold standard per identificare sottili alterazioni dell’epitelio pigmentato come difetti di finestra (window defect), ma nei bambini richiede sedazione. La fotografia del fondo oculare ad alto ingrandimento è un’alternativa meno invasiva e meno costosa della FA2).
La diagnosi si basa sulla storia di viaggio o esposizione in aree endemiche e sui sintomi clinici. I sintomi caratteristici includono febbre acuta con rash maculopapulare, artralgia e congiuntivite che durano da alcuni giorni a una settimana.
QNella SZC, la fotografia del fondo oculare ad ampio angolo è sufficiente?
A
Potrebbe non essere sufficiente. Nello studio di Ventura et al., in tutti gli occhi controlaterali senza reperti con lente grandangolare a 130°, sono state rilevate sottili alterazioni maculari con una lente ad alto ingrandimento a 80°. Queste sono state confermate con FA, e l’aggiunta di fotografie ad alto ingrandimento potrebbe prevenire omissioni.
Attualmente non esiste una terapia consolidata per prevenire o ridurre l’infezione congenita da virus Zika. La gestione si basa principalmente su cure di supporto secondo le linee guida provvisorie del CDC.
Gestione dei disturbi visivi: è importante un rinvio precoce a uno specialista in ipovisione e un intervento tempestivo con servizi di supporto allo sviluppo.
Glaucoma congenito: si inizia con colliri ipotensivi oculari, ma spesso è necessario un intervento chirurgico. Non sono state segnalate lesioni infiammatorie congenite attive.
Il virus Zika ha affinità per le cellule progenitrici neurali e induce l’apoptosi delle cellule infette 1). Per quanto riguarda l’occhio fetale, si ritiene che il virus, attraversando la barriera emato-retinica, infetti direttamente le cellule della coroide e della retina, causando una reazione infiammatoria e morte cellulare.
L’istopatologia oculare di 4 feti deceduti per CZS ha confermato quanto segue.
Retina: strato nucleare indifferenziato e strato dei fotorecettori sottile
Epitelio pigmentato retinico (RPE): depigmentazione e assottigliamento
Studi su topi infettati da ZIKV hanno mostrato che i vasi retinici si sviluppano solo nello strato superficiale e la densità vascolare è significativamente ridotta. La colorazione con anticorpi CD45 ha rivelato un’abbondante infiltrazione di cellule infiammatorie. Questi risultati suggeriscono che ZIKV inibisce la crescita dei vasi retinici e potenzia la risposta infiammatoria.
Disabilità visiva corticale (CVI): Il danno alla corteccia visiva e alle radiazioni ottiche è la causa principale. Anche nei casi senza alterazioni del fondo oculare si verifica una riduzione dell’acuità visiva.
Danno strutturale della retina e della macula: L’atrofia corioretinica e le alterazioni pigmentate sono fattori diretti di riduzione dell’acuità visiva.
Gli occhi con alterazioni del fondo oculare presentano un’acuità visiva significativamente inferiore rispetto a quelli senza alterazioni.
Ventura et al., in uno studio su 119 bambini con CZS, hanno dimostrato che la maggior parte dei bambini presenta deficit visivi indipendentemente dalla presenza di alterazioni del fondo oculare2). Ciò supporta il fatto che la CVI sia la causa principale.
Meccanismo delle lesioni oculari nell’infezione non congenita
Nell’infezione adulta, si ritiene che il virus entri nell’occhio (umore acqueo e vitreo) causando uveite. Poiché il virus Zika provoca anomalie neurologiche come la sindrome di Guillain-Barré, è importante anche il monitoraggio della neurite ottica.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)
Ventura et al. (2021) hanno dimostrato che, in 4 neonati con CZS, la fotografia a colori del fondo oculare con lente ad alto ingrandimento a 80° è stata in grado di rilevare in modo non invasivo tutti i sottili cambiamenti maculari confermati dalla FA2). I sottili cambiamenti nell’occhio controlaterale, non rilevabili con la lente grandangolare convenzionale (130°), sono stati visualizzati con l’alto ingrandimento. Studi precedenti riportavano reperti del fondo oculare nel 55% dei casi, ma la fotografia ad alto ingrandimento suggerisce che la prevalenza effettiva potrebbe essere più alta.
Attualmente non esiste un vaccino contro il virus Zika in uso clinico. La ricerca è in corso su diverse piattaforme, inclusi i vaccini a mRNA, ma nessuna ha ancora raggiunto la fase di applicazione clinica.
Protocollo di monitoraggio ecografico in gravidanza
Nei casi di infezione nel primo trimestre di gravidanza, anche se le ecografie risultano normali alla 12ª, 16ª e 20ª settimana, le anomalie possono manifestarsi per la prima volta dopo la 28ª settimana1). La necessità di una sorveglianza ecografica regolare durante tutta la gravidanza è stata sottolineata attraverso segnalazioni di casi, e si richiede lo sviluppo di un protocollo di monitoraggio più preciso.
Singh D, Kaur L. Maternal Zika virus infection in the first trimester and fetal stigmata in the third trimester. Indian J Radiol Imaging. 2023;33:400-402.
Ventura CV, Aragão I, Ventura LO. Color fundus imaging using a high-magnification lens for detecting subtle macular changes in infants with congenital Zika syndrome. J VitreoRetinal Dis. 2021;5(5):425-430.
Labib BA, Chigbu DI. Pathogenesis and Manifestations of Zika Virus-Associated Ocular Diseases. Trop Med Infect Dis. 2022;7(6). PMID: 35736984.
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