Il virus della coriomeningite linfocitaria (lymphocytic choriomeningitis virus; LCMV) è un virus a RNA a singolo filamento appartenente alla famiglia Arenaviridae, genere Mammarenavirus. Fu isolato per la prima volta nel 1933 da Armstrong e Lillie dal liquido cerebrospinale di un paziente durante un’indagine su un’epidemia di encefalite di St. Louis 1). Nel 1935, Traub identificò il topo domestico (Mus musculus) come ospite naturale 1).
Poco dopo la sua scoperta, l’LCMV fu riconosciuto come uno dei principali virus causali della meningite asettica. In uno studio statunitense condotto tra il 1953 e il 1958, l’LCMV fu rilevato in 58 di 713 casi di malattia neuroinvasiva 1). Successivamente, si verificarono grandi focolai epidemici in Germania (1968-1971, 47 casi) e negli Stati Uniti (1973-1974, 181 casi) 1).
Negli ultimi anni la frequenza di segnalazioni di casi clinici è diminuita, ma si segnala la possibilità di diagnosi mancate. In uno studio finlandese (2013-2014), gli anticorpi IgG anti-LCMV sono stati rilevati nel 5,0% dei pazienti con malattie neuroinvasive 1). In uno studio dell’Iraq meridionale (2012-2013), l’RNA di LCMV è stato identificato nel 5,1% dei campioni di liquido cerebrospinale 1). La sieroprevalenza nella popolazione generale varia ampiamente dallo 0,2% al 37,5% a seconda della regione 1).
L’infezione congenita da LCMV è stata segnalata per la prima volta nel Regno Unito nel 1955 e da allora sono stati registrati oltre 82 casi in tutto il mondo 1). Idrocefalo, calcificazioni periventricolari e corioretinite sono i tre segni principali, ed è importante nella diagnosi differenziale della sindrome TORCH.
La sieroprevalenza nella popolazione generale è riportata tra lo 0,2% e il 37,5% a seconda dell’area studiata. Molte infezioni sono asintomatiche o lievi e quindi non diagnosticate, e si stima che il numero reale di infezioni sia di gran lunga superiore a quello riportato.
I sintomi differiscono notevolmente tra infezione acquisita e congenita.
Circa un terzo delle infezioni è asintomatico1). Quando si manifestano sintomi, questi compaiono 6-20 giorni dopo l’esposizione e tipicamente seguono un decorso bifasico1).
Caron et al. (2023) hanno riportato un caso di esposizione percutanea al ceppo Armstrong del LCMV. Sette giorni dopo l’esposizione sono comparsi mal di testa, forte dolore oculare, vertigini, nausea e intorpidimento degli arti inferiori, persistiti per circa 10 giorni. Non sono stati osservati febbre e vomito3).
L’intero decorso clinico di solito si risolve in 1-3 settimane.
I sintomi neurologici e oftalmici sono predominanti. Si manifestano con microcefalia, macrocefalia, ventricolomegalia, convulsioni, ritardo psicomotorio e corioretinite.
Infezione acquisita
Reperto liquorale: marcato aumento della conta cellulare (più elevato rispetto ad altre meningiti virali). Associato a ipoglicorrachia e lieve aumento delle proteine 1).
Anomalie degli esami del sangue: nella fase iniziale si osservano leucopenia, trombocitopenia e lieve aumento degli enzimi epatici 1)2).
Esami di imaging: spesso la RMN non mostra anomalie 2)3).
Infezione congenita
Reperti del fondo oculare: cicatrici corioretiniche periferiche e maculari. Possono essere associate ad atrofia del nervo ottico.
TC/RM cranica: calcificazioni periventricolari, idrocefalo, dilatazione ventricolare, ipoplasia cerebellare, agenesia del corpo calloso, atrofia cerebrale, ecc. 1).
Reperti associati: sono stati riportati anche nistagmo, strabismo, microftalmia e cataratta.
La triade di idrocefalo, calcificazioni periventricolari e corioretinite si osserva nell’87,5% delle infezioni congenite da LCMV 1).
Le principali manifestazioni sono cicatrici corioretiniche nella periferia e nella macula. Possono essere associate atrofia ottica, nistagmo e strabismo; raramente sono stati riportati microftalmia e cataratta. L’atrofia ottica e lo strabismo si osservano solo nei pazienti con cicatrici corioretiniche.
L’ospite naturale dell’LCMV è il topo domestico (Mus musculus). I topi infettati in utero sviluppano tolleranza immunitaria e continuano a eliminare il virus nella saliva, urina, feci, sperma e latte materno per tutta la vita senza mostrare sintomi 1).
Le principali vie di trasmissione all’uomo sono le seguenti:
Anche criceti e porcellini d’India domestici possono essere fonti di infezione. La maggior parte delle infezioni si verifica in autunno e inverno, quando i topi si spostano all’interno delle abitazioni.
| Fattore di rischio | Dettagli |
|---|---|
| Allevamento di roditori | Criceti e topi |
| Vita rurale | I roditori si radunano nei luoghi di stoccaggio del mangime |
| Lavoro in strutture di ricerca | Manipolazione di animali da laboratorio |
Tra i dipendenti degli allevamenti di roditori negli Stati Uniti, l’8-47% è risultato sieropositivo per LCMV1).
I criceti domestici possono essere fonte di infezione. In passato sono stati segnalati diversi focolai associati all’esposizione a criceti. Le donne in gravidanza devono prestare particolare attenzione.
Per la diagnosi definitiva di LCMV, gli esami sierologici sono i più ampiamente utilizzati. Gli anticorpi IgM e IgG vengono rilevati mediante ELISA e immunofluorescenza indiretta (IFA)1).
L’RNA di LCMV viene rilevato nel sangue e nel liquido cerebrospinale mediante RT-PCR. È efficace nella fase acuta della malattia e prende di mira i geni GPC e N 1). Il limite di rilevamento è di 1-10 PFU/mL a seconda del ceppo virale 1).
Pankovics et al. (2023) hanno esaminato il liquido cerebrospinale di 74 casi di infezioni del SNC in Ungheria per 12 anni e hanno rilevato RNA di LCMV mediante RT-PCR in 2 casi (2,7%). Questi sono stati i primi casi confermati a livello molecolare in Ungheria 2).
Può essere coltivato in cellule BHK-21 e Vero. L’inoculazione intracerebrale in topi neonati induce una caratteristica malattia convulsiva entro 5-7 giorni 1).
Alla nascita, il virus è spesso già stato eliminato. È necessario misurare sia IgM che IgG nel siero della madre e del neonato. Bisogna considerare l’effetto delle IgG materne trasferite per via transplacentare 1).
Per la diagnosi differenziale del LCMV congenito, sono importanti i seguenti patogeni TORCH.
| Malattie differenziali | Differenze rispetto a LCMV |
|---|---|
| Citomegalovirus | Epatosplenomegalia frequente (rara in LCMV) |
| Toxoplasma | Calcificazioni cerebrali diffuse (LCMV è periventricolare) |
| Rosolia | Cardiopatia, cataratta, retinopatia a sale e pepe |
La toxoplasmosi congenita mostra calcificazioni cerebrali diffuse, mentre nella LCMV sono caratteristiche le calcificazioni periventricolari 1). Nel citomegalovirus l’epatosplenomegalia è prominente, ma nella LCMV i segni di infezione sistemica sono scarsi e prevalgono i reperti neurologici 1).
Non esistono farmaci antivirali stabiliti 1)2). Il trattamento è principalmente sintomatico e la maggior parte dei soggetti immunocompetenti guarisce senza sequele in 1-3 settimane 1). Il tasso di mortalità è inferiore all’1% 1).
L’infezione da LCMV dopo il trapianto ha un tasso di mortalità estremamente elevato, pari al 71% 1). Sono stati riportati casi di sopravvivenza con un trattamento che combina ribavirina endovenosa e riduzione dei farmaci immunosoppressori 1). Tuttavia, ci sono casi di sopravvivenza anche senza ribavirina, e l’evidenza dell’efficacia è limitata 1).
Non esiste una terapia consolidata per la LCMV congenita. È necessario un follow-up a lungo termine con un team multidisciplinare che includa oculista, neurologo, fisioterapista e terapista occupazionale.
L’LCMV è un virus avvolto di 110-130 nm di diametro, con un genoma composto da due segmenti di RNA ambisenso (S e L)1). Il segmento S codifica per la proteina nucleare (NP) e il precursore della glicoproteina dell’involucro (GPC), mentre il segmento L codifica per la proteina a dita di zinco della matrice (Z) e l’RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp)1). La presenza di granuli ribosomiali simili a sabbia all’interno delle particelle virali è l’origine del nome “arena” (arena = sabbia)1).
Il virus viene inalato come aerosol, si deposita nel parenchima polmonare e si diffonde in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno. L’LCMV mostra affinità per i neuroblasti e si replica nelle meningi, nel plesso coroideo e nell’ependima dei ventricoli cerebrali. Il danno tissutale non è causato direttamente dal virus, ma principalmente dall’infiammazione mediata dalla risposta immunitaria dell’ospite, in particolare dai linfociti T.
L’infezione si trasmette al feto per via transplacentare dalla viremia materna 1). La regione periventricolare del cervello fetale è ricca di neuroblasti in attiva divisione, e il LCMV mostra una forte affinità per questa regione. Ciò spiega la distribuzione delle calcificazioni periventricolari 1). Inoltre, l’infezione da LCMV compromette la migrazione neuronale, causando anomalie della girificazione 1).
La macrocefalia è causata dall’occlusione del sistema ventricolare dovuta all’infiammazione dell’acquedotto mesencefalico, mentre la microcefalia è il risultato della distruzione del tessuto cerebrale mediata da meccanismi immunitari e virali.
Sulla base dell’analisi filogenetica, il LCMV è classificato in quattro linee genetiche (lineaggio I-IV) 1). Il lineaggio I include i ceppi classici Armstrong e WE degli Stati Uniti, nonché ceppi di Francia, Germania e Slovacchia. Il lineaggio II è composto esclusivamente da ceppi europei 1). Due ceppi rilevati in Ungheria nel 2020 appartengono rispettivamente ai lineaggi I e II, escludendo una fonte comune di infezione 2).
I lignaggi I–III sono tutti associati a malattie gravi nell’uomo. È noto che il ceppo Armstrong e il ceppo mutante Clone-13, con una differenza di soli 5 nucleotidi (3 amminoacidi), mostrano quadri clinici completamente diversi: infezione acuta e infezione cronica1).
Attualmente, si sta studiando il riutilizzo di diversi farmaci esistenti1).
Il favipiravir (T-705) è un inibitore dell’RdRp che ha mostrato un’eccellente efficacia contro l’infezione acuta disseminata da LCMV in modelli murini. La somministrazione precoce in topi NZB infettati con basse dosi di LCMV-Clone 13 ha portato a una mortalità dello 0% e il virus è risultato al di sotto del limite di rilevazione nella maggior parte degli organi1).
L’umifenovir (Arbidol) è un acido indolilcarbossilico usato come farmaco antinfluenzale che in vitro ha inibito la replicazione di diversi arenavirus, incluso LCMV1).
Wan et al. (2020) hanno identificato 5 farmaci con attività inibitoria su LCMV mediante screening di 63 farmaci approvati dalla FDA: benidipina cloridrato (inibizione dell’ingresso), acido micofenolico, lapatinib e dabrafenib (inibizione della replicazione) e clofazimina (entrambi i meccanismi)1).
È stato confermato in vitro che alcuni anticorpi monoclonali umani specifici per il virus di Lassa mostrano reattività crociata con il complesso glicoproteico di LCMV. Sulla base dei risultati che hanno mostrato un’efficacia di salvataggio del 100% contro la febbre di Lassa in un modello di scimmia, si prevede lo sviluppo di una terapia anticorpale specifica per LCMV1).
Il LCMV ricombinante (rLCMV) geneticamente modificato è in fase di studio come candidato vettore vaccinale. Un vettore rLCMV non replicativo derivato da Clone 13 ha indotto in modo sicuro cellule T CD8+ multifunzionali anche in topi immunocompromessi ed è stato eliminato entro 7 giorni1). Inoltre, un vaccino terapeutico contro il cancro basato su LCMV che esprime le proteine tumorali E7E6 di HPV-16 ha mostrato un effetto di controllo tumorale in un modello murino1).
