O vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV) é um vírus de RNA de fita simples classificado no gênero Mammarenavirus, família Arenaviridae. Foi isolado pela primeira vez em 1933 por Armstrong e Lillie do líquido cefalorraquidiano de um paciente durante uma investigação de surto de encefalite de St. Louis1). Em 1935, Traub identificou o camundongo doméstico (Mus musculus) como hospedeiro natural1).
Logo após sua descoberta, o LCMV foi reconhecido como um dos principais vírus causadores de meningite asséptica. Em uma pesquisa nos EUA de 1953 a 1958, o LCMV foi detectado em 58 de 713 casos de doença neuroinvasiva1). Posteriormente, grandes surtos ocorreram na Alemanha (1968-1971, 47 casos) e nos EUA (1973-1974, 181 casos)1).
Embora a frequência de relatos de casos clínicos tenha diminuído nos últimos anos, suspeita-se da possibilidade de diagnósticos perdidos. Em um estudo finlandês (2013–2014), anticorpos IgG para LCMV foram detectados em 5,0% dos pacientes com doença neuroinvasiva 1). Em um estudo no sul do Iraque (2012–2013), RNA de LCMV foi identificado em 5,1% do líquido cefalorraquidiano 1). A prevalência sorológica na população geral varia de 0,2% a 37,5% dependendo da região 1).
A infecção congênita por LCMV foi relatada pela primeira vez no Reino Unido em 1955, e mais de 82 casos foram registrados em todo o mundo desde então 1). Hidrocefalia, calcificações periventriculares e coriorretinite são os três principais achados, sendo importante no diagnóstico diferencial da síndrome TORCH.
A prevalência sorológica na população geral é relatada entre 0,2% e 37,5% dependendo da região do estudo. Muitas infecções são assintomáticas ou leves, passando despercebidas, e estima-se que o número real de infectados seja muito maior do que o relatado.
Os sintomas diferem significativamente entre infecção adquirida e congênita.
Cerca de um terço das infecções são assintomáticas1). Quando sintomáticas, surgem 6–20 dias após a exposição, geralmente com curso bifásico1).
Caron et al. (2023) relataram um caso de exposição percutânea à cepa Armstrong do LCMV. Sete dias após a exposição, surgiram cefaleia, dor ocular intensa, tontura, náuseas e dormência nas pernas, com duração de cerca de 10 dias. Não houve febre ou vômitos3).
Todo o curso clínico geralmente se recupera em 1 a 3 semanas.
Os sintomas neurológicos e oftalmológicos são proeminentes. Incluem microcefalia, macrocefalia, dilatação ventricular, convulsões, atraso no desenvolvimento psicomotor e coriorretinite.
Infecção Adquirida
Achados do líquido cefalorraquidiano: Aumento acentuado da contagem celular (mais grave do que outras meningites virais). Acompanhado por diminuição da glicose no líquor e leve aumento de proteína1).
Anormalidades nos exames de sangue: Na fase inicial, observam-se leucopenia, trombocitopenia e leve elevação das enzimas hepáticas 1)2).
Exames de imagem: A ressonância magnética frequentemente não mostra anormalidades 2)3).
Infecção Congênita
Achados de fundo de olho: Cicatrizes coriorretinianas na periferia e na mácula. Pode haver atrofia do nervo óptico.
TC/RM de crânio: Calcificações periventriculares, hidrocefalia, dilatação ventricular, hipoplasia cerebelar, agenesia do corpo caloso, atrofia cerebral, etc. 1).
Achados associados: Foram relatados nistagmo, estrabismo, microftalmia e catarata.
A tríade de hidrocefalia, calcificação periventricular e coriorretinite é observada em 87,5% das infecções congênitas por LCMV 1).
Cicatrizes coriorretinianas na periferia e mácula são os principais achados. Podem estar associadas a atrofia do nervo óptico, nistagmo e estrabismo; raramente são relatados microftalmia e catarata. Atrofia do nervo óptico e estrabismo são observados apenas em pacientes com cicatrizes coriorretinianas.
O hospedeiro natural do LCMV é o camundongo doméstico (Mus musculus). Quando infectado no útero, o camundongo adquire tolerância imunológica e continua a excretar o vírus na saliva, urina, fezes, sêmen e leite por toda a vida, sem sintomas 1).
As principais vias de transmissão para humanos são as seguintes:
Hamsters e porquinhos-da-índia de estimação também podem ser fontes de infecção. A maioria das infecções ocorre no outono e inverno, quando os camundongos se movem para dentro de casa.
| Fator de risco | Detalhes |
|---|---|
| Criação de roedores | Hamsters e camundongos |
| Residência rural | Roedores se reúnem em locais de armazenamento de ração |
| Trabalho em instalações de pesquisa | Manuseio de animais de laboratório |
8-47% dos funcionários de instalações de criação de roedores nos EUA eram soropositivos para LCMV 1).
Hamsters de estimação podem ser fonte de infecção. Vários surtos foram relatados no passado associados à exposição a hamsters. Mulheres grávidas devem ter cuidado especial.
Para o diagnóstico definitivo de LCMV, os exames sorológicos são os mais amplamente utilizados. Os anticorpos IgM e IgG são detectados por ELISA e imunofluorescência indireta (IFI) 1).
O RT-PCR detecta RNA do LCMV no sangue e líquido cefalorraquidiano. É eficaz na fase aguda da doença e tem como alvo os genes GPC e N 1). O limite de detecção é de 1 a 10 PFU/mL, dependendo da cepa viral 1).
Pankovics et al. (2023) examinaram o líquido cefalorraquidiano de 74 casos de infecção do SNC na Hungria ao longo de 12 anos e detectaram RNA do LCMV por RT-PCR em 2 casos (2,7%). Esta foi a primeira confirmação molecular na Hungria 2).
Pode ser cultivado em células BHK-21 e Vero. A inoculação intracerebral em camundongos neonatos induz doença convulsiva característica em 5 a 7 dias 1).
Ao nascimento, o vírus já foi frequentemente eliminado. É necessário medir IgM e IgG no soro materno e do recém-nascido. Considere o efeito do IgG materno transferido via transplacentária 1).
Para o diagnóstico diferencial de LCMV congênita, os seguintes patógenos TORCH são importantes.
| Doenças Diferenciais | Diferenças do LCMV |
|---|---|
| Citomegalovírus | Hepatosplenomegalia frequente (rara no LCMV) |
| Toxoplasma | Calcificações intracerebrais dispersas (LCMV periventricular) |
| Rubéola | Cardiopatia, catarata, retinopatia em sal e pimenta |
A toxoplasmose congênita apresenta calcificações cerebrais difusas, enquanto no LCMV as calcificações periventriculares são características 1). No citomegalovírus, a hepatoesplenomegalia é proeminente, mas no LCMV os sinais de infecção sistêmica são escassos e os achados neurológicos são predominantes 1).
Não existe medicamento antiviral estabelecido 1)2). O tratamento é baseado em terapia de suporte, e a maioria dos indivíduos imunocompetentes se recupera em 1 a 3 semanas sem sequelas 1). A taxa de mortalidade é inferior a 1% 1).
A infecção por LCMV pós-transplante tem uma taxa de mortalidade extremamente alta de 71% 1). Casos de sobrevivência foram relatados com a combinação de ribavirina intravenosa e redução de imunossupressores 1). No entanto, há casos de sobrevivência sem ribavirina, e as evidências de eficácia são limitadas 1).
Não há terapia estabelecida para LCMV congênita. É necessário acompanhamento de longo prazo com equipe multidisciplinar incluindo oftalmologista, neurologista, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional.
O LCMV é um vírus envelopado com diâmetro de 110–130 nm, possuindo um genoma composto por dois segmentos de RNA ambissenso (S e L) 1). O segmento S codifica a proteína do nucleocapsídeo (NP) e o precursor da glicoproteína do envelope (GPC), enquanto o segmento L codifica a proteína de ligação ao zinco da matriz (Z) e a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) 1). O interior da partícula viral contém grânulos semelhantes a ribossomos que lembram areia, daí o nome “arena” (arena = areia) 1).
O vírus é inalado como aerossol, deposita-se no parênquima pulmonar e depois se dissemina por todo o corpo pela corrente sanguínea. O LCMV mostra afinidade por neuroblastos, replicando-se nas meninges, plexo coroide e epêndima ventricular. O dano tecidual não é causado por citotoxicidade viral direta, mas pela inflamação decorrente da resposta imune mediada por células T do hospedeiro.
A infecção é transmitida transplacentariamente da mãe para o feto através da viremia materna 1). A região periventricular do cérebro fetal é rica em neuroblastos em divisão ativa, e o LCMV mostra forte afinidade por essa região. Isso explica a distribuição das calcificações periventriculares 1). Além disso, a infecção pelo LCMV prejudica a migração neuronal, causando malformações dos giros cerebrais 1).
A macrocefalia é causada pela obstrução do sistema ventricular devido à inflamação do aqueduto cerebral, enquanto a microcefalia resulta da destruição do tecido cerebral mediada por imunidade e pelo vírus.
Com base na análise filogenética, o LCMV é classificado em quatro linhagens genéticas (linhagens I a IV) 1). A linhagem I inclui as cepas clássicas Armstrong e WE dos EUA, bem como cepas da França, Alemanha e Eslováquia. A linhagem II consiste apenas em cepas europeias 1). Duas cepas detectadas na Hungria em 2020 pertencem às linhagens I e II, respectivamente, descartando uma fonte comum de infecção 2).
As linhagens I a III foram todas associadas a doenças graves em humanos. Sabe-se que a cepa Armstrong e a cepa mutante Clone-13 apresentam cursos de doença completamente diferentes, infecção aguda versus infecção crônica, com diferença de apenas 5 nucleotídeos (3 aminoácidos) 1).
Atualmente, vários medicamentos existentes estão sendo estudados para reaproveitamento 1).
Favipiravir (T-705) é um inibidor da RdRp que demonstrou excelente efeito contra a infecção aguda disseminada por LCMV em modelo murino. A administração precoce em camundongos NZB infectados com baixa dose de LCMV-Clone 13 resultou em mortalidade de 0%, com vírus indetectável na maioria dos órgãos1).
O umifenovir (Arbidol) é um ácido indolil carboxílico usado como medicamento anti-influenza, que inibiu in vitro a replicação de vários arenavírus, incluindo LCMV 1).
Wan et al. (2020) na triagem de 63 medicamentos aprovados pela FDA identificaram 5 com efeito inibitório do LCMV: cloridrato de benidipina (inibição de entrada), ácido micofenólico, lapatinibe, dabrafenibe (inibição de replicação) e clofazimina (ambos os mecanismos)1).
Foi confirmado in vitro que alguns anticorpos monoclonais humanos específicos para o vírus Lassa apresentam reação cruzada com o complexo glicoproteico do LCMV. Com base nos achados que mostraram 100% de eficácia na salvação da febre de Lassa em modelo de macaco, espera-se o desenvolvimento de terapia com anticorpos específicos para LCMV 1).
O LCMV recombinante geneticamente modificado (rLCMV) está sendo pesquisado como candidato a vetor vacinal. O vetor rLCMV não replicativo derivado do Clone 13 induz com segurança células T CD8+ multifuncionais mesmo em camundongos imunodeficientes, sendo eliminado em até 7 dias 1). Além disso, uma vacina terapêutica contra o câncer baseada em LCMV que expressa as proteínas tumorais E7E6 do HPV-16 mostrou efeito de controle tumoral em modelos murinos 1).
