El virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) es un virus ARN monocatenario clasificado en la familia Arenaviridae, género Mammarenavirus. Fue aislado por primera vez en 1933 por Armstrong y Lillie del líquido cefalorraquídeo de un paciente durante una investigación de una epidemia de encefalitis de San Luis 1). En 1935, Traub identificó al ratón doméstico (Mus musculus) como su huésped natural 1).
Poco después de su descubrimiento, el LCMV fue reconocido como uno de los principales virus causantes de meningitis aséptica. En una encuesta estadounidense de 1953 a 1958, se detectó LCMV en 58 de 713 casos de enfermedad neuroinvasiva 1). Posteriormente, se produjeron grandes brotes en Alemania (1968-1971, 47 casos) y Estados Unidos (1973-1974, 181 casos) 1).
En los últimos años, la frecuencia de casos clínicos reportados ha disminuido, pero se ha señalado la posibilidad de casos no diagnosticados. Una encuesta finlandesa (2013-2014) detectó anticuerpos IgG contra LCMV en el 5.0% de los pacientes con enfermedad neuroinvasiva 1). Una encuesta en el sur de Irak (2012-2013) identificó ARN de LCMV en el 5.1% del líquido cefalorraquídeo 1). La seroprevalencia en la población general varía ampliamente según la región, desde 0.2% hasta 37.5% 1).
La infección congénita por LCMV se reportó por primera vez en el Reino Unido en 1955, y se han documentado más de 82 casos en todo el mundo 1). Los tres hallazgos principales son hidrocefalia, calcificación periventricular y coriorretinitis, lo que la convierte en un diagnóstico diferencial importante en el síndrome TORCH.
La seroprevalencia en la población general se reporta entre 0.2% y 37.5% según la región de estudio. Muchas infecciones son asintomáticas o leves y pasan desapercibidas, por lo que se estima que el número real de infecciones supera con creces el número reportado.
Los síntomas difieren mucho entre la infección adquirida y la congénita.
Aproximadamente un tercio de las infecciones son asintomáticas 1). Cuando aparecen síntomas, ocurren de 6 a 20 días después de la exposición y típicamente siguen un curso bifásico 1).
Caron et al. (2023) reportaron un caso de exposición percutánea a la cepa Armstrong de LCMV. A partir de los 7 días de la exposición, aparecieron dolor de cabeza, dolor ocular intenso, mareos, náuseas y entumecimiento en las piernas, que persistieron durante unos 10 días. No se observaron fiebre ni vómitos 3).
Todo el curso clínico generalmente se resuelve en 1 a 3 semanas.
Los síntomas neurológicos y oftálmicos son prominentes. Se presenta con microcefalia, macrocefalia, agrandamiento ventricular, convulsiones, retraso psicomotor y coriorretinitis.
Infección Adquirida
Hallazgos en el LCR: Pleocitosis marcada (más grave que otras meningitis virales). Acompañado de disminución de glucosa en LCR y elevación leve de proteínas 1).
Anomalías en análisis de sangre: En la fase inicial se observan leucopenia, trombocitopenia y elevación leve de enzimas hepáticas1)2).
Pruebas de imagen: La resonancia magnética a menudo no muestra anomalías2)3).
Infección congénita
Hallazgos de fondo de ojo: Cicatrices coriorretinianas en la periferia y la mácula. Puede acompañarse de atrofia óptica.
TC/RM de cabeza: Calcificaciones periventriculares, hidrocefalia, dilatación ventricular, hipoplasia cerebelosa, agenesia del cuerpo calloso, atrofia cerebral, etc.1).
Hallazgos asociados: También se han reportado nistagmo, estrabismo, microftalmía y cataratas.
La tríada de hidrocefalia, calcificación periventricular y coriorretinitis se observa en el 87.5% de las infecciones congénitas por LCMV 1).
Los hallazgos principales son cicatrices coriorretinianas en la periferia y la mácula. Pueden acompañarse de atrofia óptica, nistagmo y estrabismo, y raramente se han reportado microftalmía y cataratas. La atrofia óptica y el estrabismo solo se observan en pacientes con cicatrices coriorretinianas.
El huésped natural del LCMV es el ratón doméstico (Mus musculus). Los ratones infectados en el útero adquieren tolerancia inmunológica y continúan eliminando el virus de forma asintomática en saliva, orina, heces, semen y leche materna durante toda la vida 1).
Las principales rutas de transmisión a los humanos son las siguientes:
Los hámsteres y conejillos de indias mascotas también pueden ser fuentes de infección. La mayoría de las infecciones ocurren en otoño e invierno, cuando los ratones se trasladan al interior.
| Factores de riesgo | Detalles |
|---|---|
| Cría de roedores | Hámsteres, ratones |
| Residencia rural | Roedores se reúnen en lugares de almacenamiento de alimento |
| Trabajo en instalaciones de investigación | Manejo de animales de laboratorio |
Entre los empleados de instalaciones de cría de roedores en EE. UU., el 8–47% eran seropositivos para LCMV1).
Los hámsteres mascota pueden ser una fuente de infección. Se han reportado varios brotes asociados con la exposición a hámsteres. Las mujeres embarazadas deben tener especial cuidado.
La prueba serológica es el método más utilizado para el diagnóstico confirmatorio de LCMV. Se detectan anticuerpos IgM e IgG mediante ELISA e inmunofluorescencia indirecta (IFI) 1).
Se detecta ARN de LCMV en sangre y líquido cefalorraquídeo mediante RT-PCR. Es eficaz en la fase aguda de la enfermedad y se dirige a los genes GPC y N1). El límite de detección es de 1 a 10 PFU/mL según la cepa viral1).
Pankovics et al. (2023) analizaron el líquido cefalorraquídeo de 74 casos de infección del SNC durante 12 años en Hungría y detectaron ARN de LCMV mediante RT-PCR en 2 casos (2.7%). Estos fueron los primeros casos confirmados molecularmente en Hungría2).
Se puede cultivar en células BHK-21, células Vero, etc. La inoculación intracerebral en ratones recién nacidos induce una enfermedad convulsiva característica en 5 a 7 días1).
Al nacer, el virus a menudo ya ha sido eliminado. Es necesario medir tanto IgM como IgG en el suero materno y neonatal. Considere la influencia de la IgG materna transferida transplacentariamente 1).
Los siguientes patógenos TORCH son importantes para el diagnóstico diferencial de LCMV congénito.
| Diagnóstico diferencial | Diferencias con LCMV |
|---|---|
| Citomegalovirus | Hepatoesplenomegalia frecuente (rara en LCMV) |
| Toxoplasma | Calcificaciones intracerebrales dispersas (LCMV es periventricular) |
| Rubéola | Cardiopatía, catarata, retinopatía en sal y pimienta |
La toxoplasmosis congénita muestra calcificación intracraneal difusa, mientras que el LCMV se caracteriza por calcificación periventricular 1). En la infección por citomegalovirus, la hepatomegalia es prominente, pero en el LCMV los signos sistémicos de infección son escasos y los hallazgos neurológicos son predominantes 1).
No existen fármacos antivirales establecidos 1)2). El tratamiento es principalmente sintomático, y la mayoría de los individuos inmunocompetentes se recuperan sin secuelas en 1 a 3 semanas 1). La mortalidad es inferior al 1% 1).
La infección por LCMV después del trasplante tiene una tasa de mortalidad extremadamente alta del 71% 1). Se ha informado supervivencia con una combinación de ribavirina intravenosa y reducción de fármacos inmunosupresores 1). Sin embargo, hay casos de supervivencia sin ribavirina, y la evidencia de su eficacia es limitada 1).
No existe un tratamiento establecido para la LCMV congénita. Es necesario un seguimiento a largo plazo con un equipo multidisciplinario que incluya oftalmólogos, neurólogos, fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales.
El LCMV es un virus envuelto de 110–130 nm de diámetro, con un genoma compuesto por dos segmentos de ARN de sentido ambisenso (S y L) 1). El segmento S codifica la nucleoproteína (NP) y el precursor de la glicoproteína de la envoltura (GPC), mientras que el segmento L codifica la proteína de unión a zinc de la matriz (Z) y la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) 1). La presencia de gránulos similares a ribosomas en forma de arena dentro de la partícula viral es el origen del nombre “arena” (que significa arena) 1).
El virus se inhala como aerosol, se deposita en el parénquima pulmonar y luego se disemina por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo. El LCMV muestra afinidad por los neuroblastos y se multiplica en las meninges, el plexo coroideo y el epéndimo ventricular. El daño tisular se debe principalmente a la inflamación causada por la respuesta inmune mediada por células T del huésped, más que a la citopatología viral directa.
El virus se transmite transplacentariamente de la madre al feto a través de la viremia materna 1). La región periventricular del cerebro fetal contiene abundantes neuroblastos en división activa, hacia los cuales el LCMV tiene una fuerte afinidad. Esto explica la distribución de las calcificaciones periventriculares 1). Además, la infección por LCMV altera la migración neuronal, lo que provoca anomalías en la formación de las circunvoluciones 1).
La macrocefalia es causada por la obstrucción del sistema ventricular debido a la inflamación del acueducto cerebral, mientras que la microcefalia es el resultado de la destrucción del tejido cerebral mediada por el sistema inmunitario y por el virus.
Según el análisis filogenético, el LCMV se clasifica en cuatro linajes genéticos (linajes I–IV)1). El linaje I incluye las cepas clásicas Armstrong y WE de Estados Unidos, así como cepas de Francia, Alemania y Eslovaquia. El linaje II está compuesto únicamente por cepas europeas1). Dos cepas detectadas en Hungría en 2020 pertenecen a los linajes I y II, respectivamente, descartando una fuente común de infección2).
Los linajes I–III se han asociado con enfermedades graves en humanos. La cepa Armstrong y la variante Clone-13 difieren solo en cinco nucleótidos (tres aminoácidos), pero producen cursos de enfermedad completamente diferentes: infección aguda versus crónica1).
Actualmente, se está estudiando la reutilización de varios fármacos existentes1).
Favipiravir (T-705) es un inhibidor de la RdRp que mostró una excelente eficacia contra la infección aguda diseminada por LCMV en un modelo de ratón. La administración temprana a ratones NZB infectados con dosis bajas de LCMV-Clone 13 resultó en una mortalidad del 0%, y los niveles de virus estuvieron por debajo del límite de detección en la mayoría de los órganos1).
Umifenovir (Arbidol) es un ácido indolcarboxílico utilizado como tratamiento para la influenza que inhibió la replicación de varios arenavirus, incluido el LCMV, in vitro1).
Wan et al. (2020) examinaron 63 fármacos aprobados por la FDA y confirmaron el efecto inhibidor de cinco fármacos sobre LCMV: benidipino clorhidrato (inhibición de entrada), ácido micofenólico, lapatinib, dabrafenib (inhibición de replicación) y clofazimina (ambos mecanismos)1).
Se ha confirmado in vitro que algunos anticuerpos monoclonales humanos específicos contra el virus de Lassa reaccionan de forma cruzada con el complejo de glicoproteínas de LCMV. Basándose en hallazgos que mostraron un 100% de eficacia protectora contra la fiebre de Lassa en un modelo de mono, se espera el desarrollo de una terapia con anticuerpos específicos contra LCMV1).
El LCMV recombinante (rLCMV) modificado genéticamente se está estudiando como candidato a vector de vacuna. Un vector rLCMV no replicativo derivado de Clone 13 indujo de forma segura células T CD8+ multifuncionales en ratones inmunodeficientes y se eliminó en 7 días1). Además, una vacuna terapéutica contra el cáncer basada en LCMV que expresa las proteínas tumorales E7E6 del VPH-16 mostró un efecto de control tumoral en un modelo de ratón1).
