Virus lymphocytic choriomeningitis (LCMV) adalah virus RNA untai tunggal yang termasuk dalam genus Mammarenavirus, famili Arenaviridae. Pertama kali diisolasi pada tahun 1933 oleh Armstrong dan Lillie dari cairan serebrospinal pasien selama investigasi wabah ensefalitis St. Louis1). Pada tahun 1935, Traub mengidentifikasi tikus rumah (Mus musculus) sebagai inang alami1).
Segera setelah penemuannya, LCMV diakui sebagai salah satu virus penyebab utama meningitis aseptik. Dalam survei AS dari tahun 1953 hingga 1958, LCMV terdeteksi pada 58 dari 713 kasus penyakit neuroinvasif1). Selanjutnya, wabah besar terjadi di Jerman (1968-1971, 47 kasus) dan AS (1973-1974, 181 kasus)1).
Meskipun frekuensi laporan kasus klinis menurun dalam beberapa tahun terakhir, kemungkinan terlewatkan diduga. Dalam studi di Finlandia (2013–2014), antibodi IgG LCMV terdeteksi pada 5,0% pasien dengan penyakit neuroinvasif 1). Dalam studi di Irak selatan (2012–2013), RNA LCMV diidentifikasi pada 5,1% cairan serebrospinal 1). Prevalensi serologis pada populasi umum bervariasi antara 0,2% hingga 37,5% tergantung wilayah 1).
Infeksi LCMV kongenital pertama kali dilaporkan di Inggris pada tahun 1955, dan lebih dari 82 kasus telah tercatat di seluruh dunia sejak saat itu 1). Hidrosefalus, kalsifikasi periventrikular, dan korioretinitis adalah tiga temuan utama, dan penting dalam diagnosis banding sindrom TORCH.
Prevalensi serologis pada populasi umum dilaporkan berkisar antara 0,2% hingga 37,5% tergantung wilayah studi. Banyak infeksi tidak bergejala atau ringan sehingga terlewatkan, dan diperkirakan jumlah infeksi sebenarnya jauh melebihi jumlah yang dilaporkan.
Gejala sangat berbeda antara infeksi didapat dan infeksi kongenital.
Sekitar sepertiga infeksi tidak bergejala1). Jika bergejala, timbul 6–20 hari setelah paparan, biasanya dengan perjalanan bifasik1).
Caron dkk. (2023) melaporkan kasus paparan perkutan strain Armstrong LCMV. Tujuh hari setelah paparan, timbul sakit kepala, nyeri mata hebat, pusing, mual, dan mati rasa di tungkai, berlangsung sekitar 10 hari. Tidak ada demam atau muntah3).
Seluruh perjalanan klinis biasanya pulih dalam 1–3 minggu.
Gejala neurologis dan oftalmologis menonjol. Termasuk mikrosefali, makrosefali, pelebaran ventrikel, kejang, keterlambatan perkembangan psikomotor, dan korioretinitis.
Infeksi Didapat
Temuan cairan serebrospinal: Peningkatan jumlah sel yang signifikan (lebih berat daripada meningitis virus lainnya). Disertai penurunan glukosa cairan serebrospinal dan peningkatan protein ringan1).
Kelainan tes darah: Pada fase awal, ditemukan leukopenia, trombositopenia, dan peningkatan ringan enzim hati 1)2).
Pencitraan: MRI sering tidak menunjukkan kelainan 2)3).
Infeksi Kongenital
Temuan fundus: Bekas luka korioretinal di daerah perifer dan makula. Dapat disertai atrofi saraf optik.
CT/MRI kepala: Kalsifikasi periventrikular, hidrosefalus, dilatasi ventrikel, hipoplasia serebelum, agenesis korpus kalosum, atrofi serebral, dll. 1).
Temuan penyerta: Dilaporkan adanya nistagmus, strabismus, mikroftalmia, dan katarak.
Trias hidrosefalus, kalsifikasi periventrikular, dan korioretinitis ditemukan pada 87,5% infeksi LCMV kongenital 1).
Inang alami LCMV adalah tikus rumah (Mus musculus). Tikus yang terinfeksi dalam rahim akan memperoleh toleransi imun dan terus mengeluarkan virus dalam air liur, urin, feses, air mani, dan susu seumur hidup tanpa gejala 1).
Rute penularan utama ke manusia adalah sebagai berikut:
Hamster dan marmut peliharaan juga dapat menjadi sumber infeksi. Sebagian besar infeksi terjadi pada musim gugur dan musim dingin saat tikus bergerak ke dalam ruangan.
| Faktor risiko | Detail |
|---|---|
| Memelihara hewan pengerat | Hamster dan tikus |
| Tinggal di pedesaan | Hewan pengerat berkumpul di tempat penyimpanan pakan |
| Bekerja di fasilitas penelitian | Menangani hewan percobaan |
8-47% karyawan fasilitas pembiakan hewan pengerat di AS memiliki seropositif LCMV 1).
Hamster peliharaan dapat menjadi sumber infeksi. Beberapa wabah telah dilaporkan terkait dengan paparan hamster di masa lalu. Wanita hamil harus sangat berhati-hati.
Untuk diagnosis pasti LCMV, pemeriksaan serologis adalah yang paling banyak digunakan. Antibodi IgM dan IgG dideteksi menggunakan metode ELISA dan imunofluoresensi tidak langsung (IFA) 1).
RT-PCR mendeteksi RNA LCMV dari darah dan cairan serebrospinal. Efektif pada fase akut penyakit, menargetkan gen GPC dan N 1). Batas deteksi adalah 1-10 PFU/mL tergantung strain virus 1).
Pankovics dkk. (2023) memeriksa cairan serebrospinal dari 74 kasus infeksi SSP di Hongaria selama 12 tahun, dan mendeteksi RNA LCMV dengan RT-PCR pada 2 kasus (2,7%). Ini adalah konfirmasi molekuler pertama di Hongaria 2).
Dapat dikultur pada sel BHK-21 dan Vero. Inokulasi intraserebral pada mencit neonatus menginduksi penyakit kejang khas dalam 5-7 hari 1).
Pada saat lahir, virus sering kali sudah dieliminasi. Perlu dilakukan pengukuran IgM dan IgG pada serum ibu dan neonatus. Pertimbangkan pengaruh IgG ibu yang ditransfer secara transplasental 1).
Untuk diagnosis banding LCMV kongenital, patogen TORCH berikut ini penting.
| Penyakit Banding | Perbedaan dengan LCMV |
|---|---|
| Sitomegalovirus | Sering disertai hepatosplenomegali (jarang pada LCMV) |
| Toksoplasma | Kalsifikasi intraserebral tersebar (LCMV periventrikular) |
| Rubella | Penyakit jantung, katarak, retinopati garam-dan-merica |
Toksoplasmosis kongenital menunjukkan kalsifikasi serebral difus, sedangkan pada LCMV, kalsifikasi periventrikular merupakan ciri khas 1). Pada sitomegalovirus, hepatosplenomegali menonjol, sedangkan pada LCMV, tanda infeksi sistemik jarang dan temuan neurologis dominan 1).
Tidak ada obat antivirus yang terbukti 1)2). Pengobatan didasarkan pada terapi suportif, dan sebagian besar individu dengan imunitas normal pulih dalam 1-3 minggu tanpa gejala sisa 1). Angka kematian kurang dari 1% 1).
Infeksi LCMV pasca transplantasi memiliki angka kematian yang sangat tinggi yaitu 71% 1). Kasus kesintasan telah dilaporkan dengan kombinasi ribavirin intravena dan pengurangan imunosupresan 1). Namun, ada kasus yang selamat tanpa ribavirin, dan bukti efektivitasnya terbatas 1).
Tidak ada terapi yang mapan untuk LCMV kongenital. Diperlukan tindak lanjut jangka panjang dengan tim multidisiplin yang mencakup dokter mata, dokter saraf, fisioterapis, dan terapis okupasi.
LCMV adalah virus terbungkus (enveloped) dengan diameter 110–130 nm, memiliki genom yang terdiri dari dua segmen RNA ambisense (S dan L) 1). Segmen S mengkode protein nukleus (NP) dan prekursor glikoprotein amplop (GPC), sedangkan segmen L mengkode protein pengikat seng matriks (Z) dan RNA polimerase dependen-RNA (RdRp) 1). Di dalam partikel virus terdapat granula mirip ribosom yang tampak seperti pasir, yang menjadi asal nama “arena” (arena = pasir) 1).
Virus terhirup sebagai aerosol, mengendap di parenkim paru, lalu menyebar ke seluruh tubuh melalui aliran darah. LCMV menunjukkan afinitas terhadap neuroblas, dan bereplikasi di meninges, pleksus koroideus, dan ependima ventrikel serebral. Kerusakan jaringan bukan disebabkan oleh sitotoksisitas langsung virus, melainkan oleh peradangan akibat respons imun yang dimediasi sel T inang.
Infeksi ditularkan secara transplasental dari ibu ke janin melalui viremia ibu 1). Daerah periventrikular otak janin kaya akan neuroblas yang aktif membelah, dan LCMV menunjukkan afinitas kuat terhadap daerah ini. Hal ini menjelaskan distribusi kalsifikasi periventrikular 1). Selain itu, infeksi LCMV mengganggu migrasi neuron, menyebabkan malformasi girus serebri 1).
Makrosefali disebabkan oleh obstruksi sistem ventrikel akibat peradangan akuaduktus serebri, sedangkan mikrosefali merupakan akibat dari kerusakan jaringan otak yang dimediasi imun dan virus.
Berdasarkan analisis filogenetik, LCMV diklasifikasikan menjadi empat garis keturunan genetik (lineage I–IV) 1). Lineage I mencakup strain Armstrong dan WE klasik dari AS serta strain dari Prancis, Jerman, dan Slovakia. Lineage II hanya terdiri dari strain Eropa 1). Dua strain yang terdeteksi di Hongaria pada tahun 2020 masing-masing termasuk dalam lineage I dan II, sehingga sumber infeksi bersama dikesampingkan 2).
Lineage I hingga III semuanya telah dilaporkan terkait dengan penyakit berat pada manusia. Strain Armstrong dan strain mutan Clone-13 diketahui menunjukkan perjalanan penyakit yang sangat berbeda, yaitu infeksi akut versus infeksi kronis, hanya dengan perbedaan 5 nukleotida (3 asam amino) 1).
Saat ini, beberapa obat yang sudah ada sedang diteliti untuk digunakan kembali 1).
Favipiravir (T-705) adalah penghambat RdRp yang menunjukkan efek luar biasa terhadap infeksi LCMV diseminata akut pada model tikus. Pemberian dini pada tikus NZB yang terinfeksi LCMV-Clone 13 dosis rendah menghasilkan angka kematian 0%, dan virus tidak terdeteksi di sebagian besar organ1).
Umifenovir (Arbidol) adalah asam indolil karboksilat yang digunakan sebagai obat anti-influenza, dan secara in vitro menghambat replikasi beberapa virus arena termasuk LCMV 1).
Wan dkk. (2020) dalam skrining 63 obat yang disetujui FDA menemukan 5 obat dengan efek penghambatan LCMV: benidipine hydrochloride (penghambatan masuk), mycophenolic acid, lapatinib, dabrafenib (penghambatan replikasi), dan clofazimine (kedua mekanisme)1).
Beberapa antibodi monoklonal manusia spesifik virus Lassa telah dikonfirmasi menunjukkan reaksi silang dengan kompleks glikoprotein LCMV secara in vitro. Berdasarkan temuan yang menunjukkan efek penyelamatan 100% terhadap demam Lassa pada model monyet, pengembangan terapi antibodi spesifik LCMV diharapkan 1).
Rekombinan LCMV (rLCMV) yang dimodifikasi secara rekayasa genetika sedang diteliti sebagai kandidat vektor vaksin. Vektor rLCMV non-replikatif yang berasal dari Clone 13 secara aman menginduksi sel T CD8+ multifungsional bahkan pada tikus imunodefisien, dan dibersihkan dalam waktu 7 hari 1). Selain itu, vaksin kanker terapeutik berbasis LCMV yang mengekspresikan protein tumor E7E6 HPV-16 menunjukkan efek pengendalian tumor pada model tikus 1).
