リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（lymphocytic choriomeningitis virus; LCMV）は、アレナウイルス科マンマアレナウイルス属に分類される一本鎖RNAウイルスである。1933年にArmstrongとLillieがセントルイス脳炎の流行調査中に患者の脳脊髄液から初めて分離した1)。1935年にTraubがイエハツカネズミ（Mus musculus）を自然宿主として同定した1)。
発見後まもなく、LCMVは無菌性髄膜炎の主要な原因ウイルスの一つとして認識された。1953〜1958年の米国の調査では神経侵襲性疾患713例中58例からLCMVが検出された1)。その後もドイツ（1968〜1971年、47例）や米国（1973〜1974年、181例）で大規模な集団発生がみられた1)。
近年は臨床例の報告頻度が低下しているが、見逃しの可能性が指摘される。フィンランドの調査（2013〜2014年）では神経侵襲性疾患患者の5.0%にLCMV IgG抗体が検出された1)。イラク南部の調査（2012〜2013年）では脳脊髄液の5.1%からLCMV RNAが同定された1)。一般集団の血清有病率は地域により0.2〜37.5%と幅広い1)。
先天性LCMV感染は1955年にイギリスで初めて報告され、これまで世界で82例以上が記録されている1)。水頭症・脳室周囲石灰化・脈絡網膜炎を三大所見とし、TORCH症候群の鑑別疾患として重要である。
一般集団の血清有病率は調査地域により0.2〜37.5%と報告されている。多くの感染は無症状または軽症のため見逃されており、実際の感染者数は報告数をはるかに上回ると推定される。
Edinsel ve konjenital enfeksiyonda belirtiler büyük ölçüde farklılık gösterir.
感染の約1/3は無症状である1)。症状を呈する場合は曝露後6〜20日で発症し、典型的には二相性の経過をたどる1)。
Caronら（2023）はLCMV Armstrong株の経皮的曝露事例を報告した。曝露7日後から頭痛・強い眼痛・めまい・悪心・下肢のしびれが出現し、約10日間持続した。発熱と嘔吐は認めなかった3)。
全臨床経過は通常1〜3週間で回復する。
神経学的・眼科的症状が前面に出る。小頭症・巨頭症・脳室拡大・けいれん・精神運動発達遅滞・脈絡網膜炎などを呈する。
Edinilmiş enfeksiyon
BOS bulguları: Belirgin hücre artışı (diğer viral menenjitlerden daha yüksek). BOS şekerinde düşüş ve proteinde hafif yükselme eşlik eder1).
Kan testi anormallikleri: Erken evrede lökopeni, trombositopeni ve hafif karaciğer enzim yüksekliği görülür1)2).
Görüntüleme: MRG’de sıklıkla anormallik saptanmayabilir2)3).
Konjenital Enfeksiyon
Fundus bulguları: Periferik ve maküler bölgede koryoretinal skarlar. Optik atrofi eşlik edebilir.
Kafa BT/MRG: Periventriküler kalsifikasyon, hidrosefali, ventrikülomegali, serebellar hipoplazi, korpus kallozum agenezisi, serebral atrofi vb. 1).
Eşlik eden bulgular: Nistagmus, şaşılık, mikroftalmi ve katarakt bildirilmiştir.
Hidrosefali, periventriküler kalsifikasyon ve koryoretinit üçlüsü konjenital LCMV enfeksiyonunun %87,5’inde görülür 1).
Başlıca bulgular periferik ve maküler koryoretinal skarlardır. Optik atrofi, nistagmus ve şaşılık eşlik edebilir; nadiren mikroftalmi ve katarakt da bildirilmiştir. Koryoretinal skarı olan hastalarda optik atrofi ve şaşılık görülür.
LCMV’nin doğal konağı ev faresi (Mus musculus)‘dir. Fareler rahim içinde enfekte olduklarında immün tolerans kazanır ve yaşamları boyunca asemptomatik olarak tükürük, idrar, dışkı, meni ve anne sütünde virüsü saçmaya devam ederler 1).
İnsanlara başlıca bulaşma yolları şunlardır:
Evcil hamster ve kobaylar da enfeksiyon kaynağı olabilir. Enfeksiyonların çoğu, farelerin iç mekana taşındığı sonbahar ve kış aylarında görülür.
| Risk faktörü | Ayrıntı |
|---|---|
| Kemirgen besleme | Hamster, fare |
| Kırsalda yaşama | Yem depolama alanlarında kemirgenlerin toplanması |
| Araştırma tesisinde çalışma | Deney hayvanlarının kullanımı |
ABD’deki kemirgen üretim tesisi çalışanlarının %8-47’sinde LCMV seropozitifliği saptanmıştır1).
Evcil hayvan hamsterleri enfeksiyon kaynağı olabilir. Geçmişte, hamsterlere maruz kalma ile ilişkili birden fazla salgın bildirilmiştir. Özellikle hamile kadınlar dikkatli olmalıdır.
LCMV’nin kesin tanısı için en yaygın kullanılan yöntem serolojik testlerdir. ELISA ve indirekt immünofloresan testi (IFA) ile IgM ve IgG antikorları tespit edilir1).
RT-PCR yöntemi ile kan ve beyin omurilik sıvısından LCMV RNA’sı tespit edilir. Hastalığın akut döneminde etkilidir ve GPC geni ile N genini hedef alır 1). Tespit sınırı, virüs suşuna bağlı olarak 1-10 PFU/mL’dir 1).
Pankovics ve ark. (2023), Macaristan’da 12 yıl boyunca 74 CNS enfeksiyonu hastasının beyin omurilik sıvısını incelemiş ve 2’sinde (%2,7) RT-PCR ile LCMV RNA’sı tespit etmiştir. Bu, Macaristan’daki ilk moleküler biyolojik doğrulama vakasıydı2).
BHK-21 hücreleri ve Vero hücreleri gibi hücrelerde kültürlenebilir. Yeni doğan farelere beyin içi enjeksiyon yoluyla verildiğinde 5-7 gün içinde karakteristik konvülsif hastalığa neden olur1).
Doğumda virüs genellikle zaten elimine edilmiştir. Anne ve yenidoğanın serumunda hem IgM hem de IgG ölçülmelidir. Transplasental olarak geçen maternal IgG’nin etkisi dikkate alınmalıdır 1).
Konjenital LCMV’nin ayırıcı tanısında aşağıdaki TORCH patojenleri önemlidir.
| Ayırıcı tanı hastalıkları | LCMV’den farkı |
|---|---|
| Sitomegalovirüs | Hepatosplenomegali sık görülür (LCMV’de nadir) |
| Toksoplazma | Yaygın intrakraniyal kalsifikasyon (LCMV periventriküler) |
| Kızamıkçık | Kalp hastalığı, katarakt, tuz-biber retinopatisi |
Konjenital toksoplazmoz yaygın intraserebral kalsifikasyon gösterirken, LCMV’de periventriküler kalsifikasyon karakteristiktir 1). Sitomegalovirüste hepatosplenomegali ön plandayken, LCMV’de sistemik enfeksiyon bulguları azdır ve nörolojik bulgular baskındır 1).
Kanıtlanmış bir antiviral ilaç mevcut değildir 1)2). Tedavi temel olarak semptomatiktir ve çoğu immünokompetan hasta 1-3 hafta içinde sekel kalmadan iyileşir 1). Mortalite %1’in altındadır 1).
Transplantasyon sonrası LCMV enfeksiyonunda ölüm oranı %71 gibi son derece yüksektir1). Ribavirin intravenöz uygulaması ve immünosupresif ilaçların azaltılmasını içeren tedavi ile hayatta kalan vakalar bildirilmiştir1). Ancak ribavirin olmadan da hayatta kalan vakalar mevcut olup, etkinlik kanıtı sınırlıdır1).
Konjenital LCMV için kanıtlanmış bir tedavi yoktur. Göz doktoru, nörolog, fizyoterapist ve ergoterapisti içeren multidisipliner bir ekip tarafından uzun süreli takip gereklidir.
LCMV, 110-130 nm çapında zarflı bir virüstür ve iki ambisens RNA segmentinden (S ve L) oluşan bir genoma sahiptir 1). S segmenti nükleoprotein (NP) ve zarf glikoprotein öncüsünü (GPC), L segmenti ise matris çinko bağlayıcı protein (Z) ve RNA’ya bağımlı RNA polimerazı (RdRp) kodlar 1). Virüs partiküllerinin içindeki kum tanesi benzeri ribozomal granüller, “arena” (kum) adının kaynağıdır 1).
Virüs aerosol olarak solunur, akciğer parankimine yerleştikten sonra kan dolaşımı yoluyla tüm vücuda yayılır. LCMV, nöroblast hücrelerine afinite gösterir ve meninksler, koroid pleksus ve ventriküllerin ependiminde çoğalır. Doku hasarı, virüsün doğrudan sitopatik etkisinden ziyade, esas olarak konakçının T hücrelerinin aracılık ettiği immün yanıta bağlı inflamasyondan kaynaklanır.
Maternal viremi yoluyla transplasental olarak fetüse bulaşır 1). Fetal beynin periventriküler bölgesinde yoğun mitotik nöroblastlar bulunur ve LCMV bu bölgeye yüksek afinite gösterir. Bu durum periventriküler kalsifikasyonların dağılımını açıklar 1). Ayrıca LCMV enfeksiyonu nöronal migrasyonu bozarak lizensefaliye neden olur 1).
Makrosefali, aquaduktus serebri inflamasyonuna bağlı ventriküler obstrüksiyondan kaynaklanır; mikrosefali ise immün aracılı ve viral aracılı beyin doku yıkımının sonucudur.
Filogenetik analize göre LCMV dört genetik soya (lineage I-IV) ayrılır 1). Soy I, ABD’deki klasik Armstrong ve WE suşlarını ve Fransa, Almanya, Slovakya suşlarını içerir. Soy II yalnızca Avrupa suşlarından oluşur 1). Macaristan’da 2020’de tespit edilen iki suş sırasıyla soy I ve soy II’ye aittir ve ortak bir enfeksiyon kaynağı dışlanmıştır 2).
Soy I-III’ün tümünün insanlarda ciddi hastalıkla ilişkili olduğu bildirilmiştir. Armstrong suşu ve Clone-13 mutant suşunun, sadece 5 baz (3 amino asit) farkıyla akut enfeksiyon ve kronik enfeksiyon gibi tamamen farklı klinik tablolar gösterdiği bilinmektedir1).
Şu anda, birkaç mevcut ilacın yeniden kullanımı araştırılmaktadır1).
Favipiravir (T-705), bir RdRp inhibitörüdür ve fare modelinde akut yayılmış LCMV enfeksiyonuna karşı mükemmel etki göstermiştir. Düşük doz LCMV-Clone 13 ile enfekte edilen NZB farelerine erken uygulama ile mortalite oranı %0 olmuş ve çoğu organda virüs tespit sınırının altına inmiştir1).
Umifenovir (Arbidol), grip tedavisinde kullanılan bir indol karboksilik asittir ve in vitro olarak LCMV dahil birçok arenavirüsün çoğalmasını inhibe etmiştir1).
Wan ve ark. (2020), FDA onaylı 63 ilacın taramasında benidipin hidroklorür (giriş inhibisyonu), mikofenolik asit, lapatinib, dabrafenib (çoğalma inhibisyonu) ve klofazimin (her iki mekanizma) olmak üzere 5 ilacın LCMV üzerinde baskılayıcı etkisini doğrulamıştır1).
Lassa virüsüne özgü insan monoklonal antikorlarının bir kısmının, LCMV’nin glikoprotein kompleksi ile çapraz reaktivite gösterdiği in vitro olarak doğrulanmıştır. Maymun modelinde Lassa ateşine karşı %100 kurtarma etkisi gösteren bulgulara dayanarak, LCMV’ye özgü antikor tedavisinin geliştirilmesi beklenmektedir 1).
Genetik mühendislikle modifiye edilmiş rekombinant LCMV (rLCMV), aşı vektörü adayı olarak araştırılmaktadır. Clone 13 kaynaklı replikasyon yeteneği olmayan rLCMV vektörü, immün yetmezlikli farelerde bile güvenli bir şekilde multifonksiyonel CD8+ T hücrelerini indükleyerek 7 gün içinde temizlenmiştir 1). Ayrıca, HPV-16 tümör proteini E7E6’yı eksprese eden LCMV tabanlı terapötik kanser aşısı, fare modelinde tümör kontrol etkisi göstermiştir 1).
