Virus viêm màng não màng đệm lympho (LCMV) là một virus RNA sợi đơn thuộc chi Mammarenavirus, họ Arenaviridae. Lần đầu tiên được phân lập vào năm 1933 bởi Armstrong và Lillie từ dịch não tủy của một bệnh nhân trong quá trình điều tra ổ dịch viêm não St. Louis1). Năm 1935, Traub xác định chuột nhà (Mus musculus) là vật chủ tự nhiên1).
Ngay sau khi được phát hiện, LCMV được công nhận là một trong những virus gây viêm màng não vô khuẩn chính. Trong một cuộc khảo sát tại Hoa Kỳ từ năm 1953 đến 1958, LCMV được phát hiện ở 58 trong số 713 trường hợp bệnh thần kinh xâm lấn1). Sau đó, các đợt bùng phát lớn đã xảy ra ở Đức (1968-1971, 47 ca) và Hoa Kỳ (1973-1974, 181 ca)1).
Mặc dù tần suất báo cáo ca lâm sàng đã giảm trong những năm gần đây, nhưng khả năng bỏ sót vẫn được chỉ ra. Trong một nghiên cứu tại Phần Lan (2013–2014), kháng thể IgG LCMV được phát hiện ở 5,0% bệnh nhân mắc bệnh thần kinh xâm lấn 1). Trong một nghiên cứu ở miền nam Iraq (2012–2013), RNA LCMV được xác định trong 5,1% dịch não tủy 1). Tỷ lệ huyết thanh dương tính trong dân số chung dao động từ 0,2% đến 37,5% tùy theo khu vực 1).
Nhiễm LCMV bẩm sinh lần đầu tiên được báo cáo tại Vương quốc Anh vào năm 1955, và hơn 82 ca đã được ghi nhận trên toàn thế giới kể từ đó 1). Não úng thủy, vôi hóa quanh não thất và viêm hắc võng mạc là ba dấu hiệu chính, và rất quan trọng trong chẩn đoán phân biệt hội chứng TORCH.
Tỷ lệ huyết thanh dương tính trong dân số chung được báo cáo từ 0,2% đến 37,5% tùy theo khu vực nghiên cứu. Nhiều ca nhiễm không có triệu chứng hoặc nhẹ nên bị bỏ sót, và ước tính số người nhiễm thực tế cao hơn nhiều so với số báo cáo.
Triệu chứng khác biệt rõ rệt giữa nhiễm trùng mắc phải và nhiễm trùng bẩm sinh.
Khoảng 1/3 trường hợp nhiễm trùng không có triệu chứng1). Khi có triệu chứng, bệnh khởi phát sau 6–20 ngày phơi nhiễm, thường diễn tiến hai pha1).
Caron và cộng sự (2023) báo cáo một trường hợp phơi nhiễm qua da với chủng Armstrong của LCMV. Bảy ngày sau phơi nhiễm, xuất hiện đau đầu, đau mắt dữ dội, chóng mặt, buồn nôn và tê chân, kéo dài khoảng 10 ngày. Không có sốt hoặc nôn3).
Toàn bộ diễn biến lâm sàng thường hồi phục trong 1–3 tuần.
Các triệu chứng thần kinh và nhãn khoa nổi bật. Bao gồm đầu nhỏ, đầu to, giãn não thất, co giật, chậm phát triển tâm thần vận động và viêm hắc võng mạc.
Nhiễm trùng mắc phải
Kết quả dịch não tủy: Tăng số lượng tế bào rõ rệt (nặng hơn so với viêm màng não do virus khác). Kèm theo giảm glucose dịch não tủy và tăng nhẹ protein1).
Bất thường xét nghiệm máu: Ở giai đoạn đầu, ghi nhận giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và tăng nhẹ men gan 1)2).
Chẩn đoán hình ảnh: MRI thường không cho thấy bất thường 2)3).
Nhiễm trùng bẩm sinh
Kết quả soi đáy mắt: Sẹo hắc võng mạc ở vùng ngoại vi và hoàng điểm. Có thể kèm teo thị thần kinh.
CT/MRI sọ não: Vôi hóa quanh não thất, não úng thủy, giãn não thất, thiểu sản tiểu não, bất sản thể chai, teo não, v.v. 1).
Dấu hiệu kèm theo: Đã có báo cáo về rung giật nhãn cầu, lác, mắt nhỏ và đục thủy tinh thể.
Bộ ba não úng thủy, vôi hóa quanh não thất và viêm hắc võng mạc được thấy trong 87,5% các trường hợp nhiễm LCMV bẩm sinh 1).
Sẹo hắc võng mạc ở vùng ngoại vi và hoàng điểm là dấu hiệu chính. Có thể kèm theo teo thị thần kinh, rung giật nhãn cầu và lác; hiếm khi báo cáo có vi nhãn cầu và đục thủy tinh thể. Teo thị thần kinh và lác chỉ thấy ở bệnh nhân có sẹo hắc võng mạc.
Vật chủ tự nhiên của LCMV là chuột nhà (Mus musculus). Khi bị nhiễm trong tử cung, chuột sẽ có dung nạp miễn dịch và tiếp tục bài tiết virus qua nước bọt, nước tiểu, phân, tinh dịch và sữa suốt đời mà không có triệu chứng 1).
Các đường lây truyền chính sang người như sau:
Hamster và chuột lang cưng cũng có thể là nguồn lây nhiễm. Hầu hết các ca nhiễm xảy ra vào mùa thu và mùa đông khi chuột di chuyển vào trong nhà.
| Yếu tố nguy cơ | Chi tiết |
|---|---|
| Nuôi động vật gặm nhấm | Hamster và chuột |
| Sống ở nông thôn | Động vật gặm nhấm tụ tập tại nơi chứa thức ăn chăn nuôi |
| Làm việc tại cơ sở nghiên cứu | Xử lý động vật thí nghiệm |
8-47% nhân viên tại các cơ sở nhân giống loài gặm nhấm ở Mỹ có huyết thanh dương tính với LCMV 1).
Hamster nuôi trong nhà có thể là nguồn lây nhiễm. Nhiều đợt bùng phát trước đây đã được báo cáo liên quan đến việc tiếp xúc với hamster. Phụ nữ mang thai cần đặc biệt cẩn thận.
Để chẩn đoán xác định LCMV, xét nghiệm huyết thanh được sử dụng rộng rãi nhất. Kháng thể IgM và IgG được phát hiện bằng phương pháp ELISA và miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (IFA) 1).
RT-PCR phát hiện RNA LCMV từ máu và dịch não tủy. Hiệu quả trong giai đoạn cấp tính của bệnh, nhắm vào gen GPC và N 1). Giới hạn phát hiện là 1-10 PFU/mL tùy theo chủng virus 1).
Pankovics và cộng sự (2023) đã kiểm tra dịch não tủy của 74 ca nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương ở Hungary trong 12 năm và phát hiện RNA LCMV bằng RT-PCR ở 2 ca (2,7%). Đây là xác nhận phân tử đầu tiên tại Hungary 2).
Có thể nuôi cấy trên tế bào BHK-21 và Vero. Tiêm vào não chuột sơ sinh gây ra bệnh co giật đặc trưng trong vòng 5-7 ngày 1).
Khi sinh, virus thường đã bị loại bỏ. Cần đo cả IgM và IgG trong huyết thanh của mẹ và trẻ sơ sinh. Cần xem xét ảnh hưởng của IgG mẹ truyền qua nhau thai 1).
Để chẩn đoán phân biệt LCMV bẩm sinh, các tác nhân gây bệnh TORCH sau đây rất quan trọng.
| Bệnh cần phân biệt | Khác biệt với LCMV |
|---|---|
| Cytomegalovirus | Thường có gan lách to (hiếm gặp ở LCMV) |
| Toxoplasma | Vôi hóa não rải rác (LCMV quanh não thất) |
| Rubella | Bệnh tim, đục thủy tinh thể, bệnh võng mạc dạng muối tiêu |
Bệnh toxoplasma bẩm sinh biểu hiện vôi hóa não lan tỏa, trong khi ở LCMV, vôi hóa quanh não thất là đặc trưng 1). Ở cytomegalovirus, gan lách to nổi bật, nhưng ở LCMV, dấu hiệu nhiễm trùng toàn thân ít và triệu chứng thần kinh chiếm ưu thế 1).
Không có thuốc kháng virus đã được thiết lập 1)2). Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng, và hầu hết người có miễn dịch bình thường hồi phục trong 1-3 tuần mà không để lại di chứng 1). Tỷ lệ tử vong dưới 1% 1).
Nhiễm LCMV sau ghép tạng có tỷ lệ tử vong cực kỳ cao là 71% 1). Các trường hợp sống sót đã được báo cáo khi kết hợp ribavirin tiêm tĩnh mạch và giảm thuốc ức chế miễn dịch 1). Tuy nhiên, có trường hợp sống sót mà không dùng ribavirin, và bằng chứng về hiệu quả còn hạn chế 1).
Không có liệu pháp điều trị xác định cho LCMV bẩm sinh. Cần theo dõi lâu dài với nhóm đa chuyên khoa bao gồm bác sĩ nhãn khoa, bác sĩ thần kinh, chuyên gia vật lý trị liệu và chuyên gia hoạt động trị liệu.
LCMV là virus có vỏ bọc, đường kính 110–130 nm, có bộ gen gồm hai đoạn RNA lưỡng nghĩa (S và L) 1). Đoạn S mã hóa protein nhân (NP) và tiền chất glycoprotein vỏ (GPC), trong khi đoạn L mã hóa protein liên kết kẽm ma trận (Z) và RNA polymerase phụ thuộc RNA (RdRp) 1). Bên trong hạt virus có các hạt giống ribosome trông như cát, do đó có tên “arena” (arena = cát) 1).
Virus được hít vào dưới dạng khí dung, lắng đọng trong nhu mô phổi, sau đó lan truyền khắp cơ thể qua đường máu. LCMV có ái tính với nguyên bào thần kinh, nhân lên ở màng não, đám rối màng mạch và tế bào nội mô não thất. Tổn thương mô không phải do độc tế bào trực tiếp của virus, mà do viêm gây ra bởi đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T của vật chủ.
Nhiễm trùng lây truyền qua nhau thai từ mẹ sang thai nhi thông qua nhiễm virus huyết ở mẹ 1). Vùng quanh não thất của não thai nhi rất giàu nguyên bào thần kinh đang phân chia mạnh, và LCMV có ái tính mạnh với vùng này. Điều này giải thích sự phân bố của vôi hóa quanh não thất 1). Hơn nữa, nhiễm LCMV làm suy yếu sự di chuyển của tế bào thần kinh, gây ra dị dạng hồi não 1).
Đầu to là do tắc nghẽn hệ thống não thất do viêm cống não, trong khi đầu nhỏ là kết quả của sự phá hủy mô não qua trung gian miễn dịch và virus.
Dựa trên phân tích phát sinh loài, LCMV được phân loại thành bốn dòng di truyền (dòng I đến IV) 1). Dòng I bao gồm các chủng Armstrong và WE cổ điển từ Mỹ cũng như các chủng từ Pháp, Đức và Slovakia. Dòng II chỉ bao gồm các chủng châu Âu 1). Hai chủng được phát hiện tại Hungary vào năm 2020 lần lượt thuộc dòng I và II, loại trừ nguồn lây nhiễm chung 2).
Cả ba dòng I đến III đều được báo cáo có liên quan đến bệnh nặng ở người. Chủng Armstrong và chủng đột biến Clone-13 được biết là gây ra hai diễn biến bệnh hoàn toàn khác nhau, nhiễm trùng cấp tính so với nhiễm trùng mãn tính, chỉ khác nhau 5 nucleotide (3 axit amin) 1).
Hiện nay, một số loại thuốc hiện có đang được nghiên cứu để tái sử dụng 1).
Favipiravir (T-705) là thuốc ức chế RdRp, cho thấy hiệu quả vượt trội đối với nhiễm LCMV cấp tính lan tỏa trên mô hình chuột. Dùng thuốc sớm cho chuột NZB nhiễm LCMV-Clone 13 liều thấp giúp tỷ lệ tử vong 0%, virus dưới ngưỡng phát hiện ở hầu hết các cơ quan1).
Umifenovir (Arbidol) là một axit indolyl carboxylic được sử dụng làm thuốc điều trị cúm, đã ức chế sự nhân lên của một số arenavirus bao gồm LCMV trong ống nghiệm 1).
Wan và cộng sự (2020) khi sàng lọc 63 loại thuốc được FDA phê duyệt đã xác định 5 loại có tác dụng ức chế LCMV: benidipine hydrochloride (ức chế xâm nhập), axit mycophenolic, lapatinib, dabrafenib (ức chế nhân lên) và clofazimine (cả hai cơ chế)1).
Một số kháng thể đơn dòng người đặc hiệu virus Lassa đã được xác nhận có phản ứng chéo với phức hợp glycoprotein của LCMV trong ống nghiệm. Dựa trên phát hiện cho thấy hiệu quả cứu sống 100% đối với sốt Lassa trên mô hình khỉ, việc phát triển liệu pháp kháng thể đặc hiệu LCMV được kỳ vọng 1).
LCMV tái tổ hợp biến đổi gen (rLCMV) đang được nghiên cứu như một ứng cử viên vector vắc-xin. Vector rLCMV không nhân lên có nguồn gốc từ Clone 13 an toàn khi cảm ứng tế bào T CD8+ đa chức năng ngay cả ở chuột suy giảm miễn dịch và được loại bỏ trong vòng 7 ngày 1). Ngoài ra, vắc-xin ung thư điều trị dựa trên LCMV biểu hiện protein khối u E7E6 của HPV-16 cho thấy hiệu quả kiểm soát khối u trên mô hình chuột 1).
