Đặc điểm Nhãn khoa của Sốt Thung lũng Rift

Các điểm chính nhìn nhanh

Sốt Thung lũng Rift (RVF) là bệnh lây truyền từ động vật sang người qua muỗi, do virus RVFV thuộc chi Phlebovirus gây ra.
Triệu chứng mắt xuất hiện ở 0,5-15% trường hợp RVF có triệu chứng, xảy ra một bên hoặc hai bên mắt sau 5-14 ngày khởi phát.
Viêm võng mạc hoàng điểm và quanh hoàng điểm là dấu hiệu mắt đặc hiệu và thường gặp nhất, kèm theo tổn thương hoại tử và xuất huyết võng mạc.
Mất thị lực vĩnh viễn xảy ra ở 40-50% trường hợp có biến chứng võng mạc, và tới 71% đạt tiêu chuẩn mù hợp pháp.
Hiện chưa có vắc-xin được phê duyệt cho người hoặc liệu pháp đặc hiệu, và điều trị hỗ trợ là chủ yếu cho biến chứng mắt.
Các khu vực lưu hành RVF là lục địa châu Phi, Madagascar và bán đảo Ả Rập, và biến đổi khí hậu làm dấy lên lo ngại về sự mở rộng địa lý trong tương lai.

1. Đặc điểm nhãn khoa của sốt Thung lũng Rift

Virus sốt Thung lũng Rift (Rift Valley fever virus; RVFV) là một arbovirus RNA sợi đơn, ba phân đoạn, thuộc chi Phlebovirus, họ Phenuiviridae, bộ Bunyavirales³⁾. RVFV là virus gây bệnh sốt Thung lũng Rift (RVF), một bệnh truyền nhiễm từ động vật mới nổi do muỗi truyền, lây nhiễm cho cả người và động vật nhai lại⁴⁾.

RVF được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1930 tại Thung lũng Rift, Kenya⁵⁾. Sau đó, nó lan rộng đến Đông Phi, Nam Phi, Tây Phi, Ai Cập và Madagascar, và vào năm 2000, đợt bùng phát lớn đầu tiên xảy ra ở bán đảo Ả Rập (Ả Rập Saudi và Yemen)⁴⁾. Trong đợt bùng phát năm 2000 tại Ả Rập Saudi, khoảng 883 ca nhiễm ở người đã được báo cáo, với 124 ca tử vong⁴⁾.

Phần lớn (90-98%) ca nhiễm RVF ở người không có triệu chứng hoặc nhẹ²⁾. Các ca có triệu chứng chủ yếu biểu hiện các triệu chứng giống cúm như sốt, đau đầu, đau cơ và đau khớp¹⁾. Các ca nặng xảy ra ở 8-10% số ca có triệu chứng và được phân loại thành ba dạng bệnh: sốt xuất huyết, viêm não và bệnh về mắt²⁾. Triệu chứng về mắt xuất hiện ở 0,5-15% số ca có triệu chứng, nhưng trong đợt bùng phát năm 2000 tại Ả Rập Saudi, triệu chứng thị giác được ghi nhận ở 15% số người nhiễm⁴⁾. Tỷ lệ tử vong ở các ca nhập viện được báo cáo là 21% (KTC 95% 14-29)¹⁾.

Tỷ lệ nam:nữ là 3,5:1, với nam giới chiếm ưu thế. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tiếp xúc trực tiếp với động vật bị nhiễm bệnh (nông dân, người chăn nuôi) và tiếp xúc với vết muỗi đốt.

Q Có khả năng nhiễm sốt Thung lũng Rift tại Nhật Bản không?

Chưa có báo cáo về trường hợp mắc RVF tại Nhật Bản. Tuy nhiên, nếu có tiền sử đi đến vùng dịch tễ RVF, cần chú ý đến khả năng xuất hiện triệu chứng sau khi trở về. Biến đổi khí hậu cũng được chỉ ra có thể mở rộng phân bố của muỗi truyền bệnh⁵⁾.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng mắt của RVF xuất hiện một bên hoặc hai bên sau 5-14 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng toàn thân.

Sợ ánh sáng (chói mắt): Xuất hiện kèm theo viêm màng bồ đào trước.
Nhìn mờ / Giảm thị lực: Nặng hơn khi viêm võng mạc tiến triển.
Ám điểm: Bệnh nhân cảm thấy ám điểm trung tâm do viêm võng mạc ở điểm vàng.
Ruồi bay: Xuất hiện do đục dịch kính.
Đau mắt / Đau sau hốc mắt: Có thể gặp như một phần của triệu chứng toàn thân.

Trong tổng quan hệ thống, nhìn mờ hoặc mất thị lực một phần được ghi nhận ở 24% (KTC 95% 7–45; 11 nghiên cứu, 225 ca)¹⁾.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Các dấu hiệu mắt của RVF xuất hiện ở cả tiền phòng và hậu phòng.

Dấu hiệu tiền phòng

Viêm kết mạc xuất huyết cấp tính: Sung huyết kết mạc kèm xuất huyết dạng chấm.

Viêm màng bồ đào trước: Viêm thoáng qua với tủa sau giác mạc không u hạt (KP, +1 đến +3) và flare tiền phòng. Thường tự hết trong vòng 2-3 tuần.

Dấu hiệu hậu phòng

Viêm võng mạc hoàng điểm và cận hoàng điểm: Dấu hiệu mắt đặc hiệu và thường gặp nhất. Quan sát thấy tổn thương hoại tử ranh giới rõ, xung quanh có các đám trắng đục ranh giới không rõ. Kèm xuất huyết võng mạc.

Viêm mạch máu võng mạc: Viêm tĩnh mạch là chủ yếu. Hiếm khi cũng thấy viêm động mạch. Có thể kèm theo tắc động mạch hoặc bao mạch (sheathing).

Đục dịch kính: Do sự xâm nhập của tế bào vào dịch kính.

Phù và nhợt nhạt gai thị: Gặp trong các trường hợp nặng.

Trên chụp mạch huỳnh quang (FA), giai đoạn hoạt động cho thấy giảm huỳnh quang sớm ở vùng viêm võng mạc, chậm làm đầy tĩnh mạch nhỏ và tiểu động mạch, và nhuộm muộn (staining) mạch máu và tổn thương. Trên FA theo dõi, sau vài tháng xuất hiện tắc mạch hoàng điểm, tắc mạch máu, co thắt mạch và khuyết cửa sổ.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Muỗi thuộc chi Aedes và Culex là vật trung gian truyền bệnh chính của RVFV³⁾. 73 loài muỗi được cho là có khả năng truyền RVFV⁵⁾.

Các đường lây nhiễm sang người như sau:

Muỗi đốt: Muỗi Aedes (Aedes) là véc tơ chính, trong khi muỗi Culex, Anopheles và Mansonia là véc tơ phụ³⁾.
Tiếp xúc với động vật bị nhiễm bệnh: Tiếp xúc trực tiếp với dịch cơ thể hoặc mô của động vật bị nhiễm bệnh (cừu, dê, bò, lạc đà). Giết mổ và công việc thú y có nguy cơ cao⁴⁾.
Lây truyền dọc: Mặc dù hiếm, đã có báo cáo về lây truyền dọc ở người³⁾.

Trong các sự kiện El Niño–Dao động Nam (ENSO), nơi sinh sản của muỗi gia tăng, dẫn đến các chu kỳ bùng phát trên diện rộng.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán Toàn thân

Để chẩn đoán xác định RVF theo khuyến cáo của WHO, các xét nghiệm sau được sử dụng⁵⁾.

Phương pháp xét nghiệm	Đối tượng	Ghi chú
RT-PCR	RNA virus	Hiệu quả trong giai đoạn nhiễm virus huyết
ELISA (IgM/IgG)	Kháng thể	Dùng để xác nhận huyết thanh học
Phân lập virus	Virus sống	Cần cơ sở BSL3

RT-PCR nhắm vào các phân đoạn L, S và M, và RT-LAMP được báo cáo có độ nhạy phát hiện 10 bản sao/phản ứng ⁵⁾. Do thời kỳ nhiễm virus trong máu chỉ thoáng qua, chẩn đoán phân tử đơn thuần không đủ để xác định ca bệnh, và khuyến cáo kết hợp với xét nghiệm huyết thanh học ⁵⁾.

Xét nghiệm trung hòa bằng giảm mảng bám (PRNT) là tiêu chuẩn để phát hiện kháng thể trung hòa ⁵⁾.

Chẩn đoán nhãn khoa

Đánh giá nhãn khoa được thực hiện bằng các xét nghiệm sau:

Khám bằng đèn khe: Dùng để đánh giá viêm tiền phòng (tủa giác mạc và flare) và đục dịch kính.
Khám đáy mắt bằng kính soi đáy mắt gián tiếp: Cần thiết để phát hiện tổn thương viêm võng mạc ở hoàng điểm và quanh hoàng điểm, xuất huyết võng mạc và phù gai thị.
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Đánh giá mức độ và hoạt động của viêm mạch võng mạc. Kết quả khác nhau giữa giai đoạn hoạt động và giai đoạn sẹo.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt viêm võng mạc do RVF rất đa dạng. Các bệnh nhiễm trùng chính cần phân biệt bao gồm viêm võng mạc do cytomegalovirus, hoại tử võng mạc do herpes, viêm võng mạc giang mai, viêm võng mạc màng bồ đào do toxoplasma, và viêm võng mạc do virus West Nile, sốt xuất huyết và chikungunya. Tiền sử du lịch đến vùng lưu hành dịch là manh mối phân biệt quan trọng.

Q Các triệu chứng mắt của RVF xuất hiện khi nào?

Các triệu chứng mắt thường xuất hiện từ 5 đến 14 ngày sau khi khởi phát triệu chứng toàn thân của RVF. Một số báo cáo cho thấy có thể xuất hiện sau 4 đến 20 ngày. Viêm màng bồ đào trước thường tự thoái lui trong vòng 2 đến 3 tuần.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại, không có thuốc điều trị đặc hiệu cho RVF được FDA phê duyệt. Điều trị tập trung vào chăm sóc hỗ trợ.

Quản lý toàn thân

Bù nước và chăm sóc hỗ trợ: Quản lý dịch truyền là cơ bản.
Thuốc chống chỉ định: Để giảm nguy cơ biến chứng xuất huyết, tránh dùng aspirin, NSAID và thuốc giảm đau gây độc cho gan.
Ribavirin: Hiệu quả in vivo chưa được chứng minh và hiện không được khuyến cáo do tăng nguy cơ biến chứng thần kinh.

Quản lý triệu chứng mắt

Thuốc nhỏ mắt nước mắt nhân tạo: Dùng để giảm triệu chứng bề mặt nhãn cầu.
Thuốc nhỏ mắt corticosteroid tại chỗ: Dùng để ức chế viêm trong viêm màng bồ đào trước.

Q Các triệu chứng mắt của RVF có hồi phục khi điều trị không?

Viêm màng bồ đào trước thường tự khỏi trong 2-3 tuần. Viêm võng mạc hoạt động, xuất huyết võng mạc và phản ứng dịch kính cũng thường khỏi trong vòng 10-12 tuần. Tuy nhiên, sẹo có thể để lại suy giảm thị lực vĩnh viễn, và mất thị lực được báo cáo ở 40-50% các trường hợp có biến chứng võng mạc.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Cơ chế biến chứng mắt trong nhiễm RVFV vẫn chưa được làm rõ, liệu là do phản ứng qua trung gian miễn dịch hay độc tế bào trực tiếp của virus.

Ái tính virus đối với mô mắt

Khám nghiệm tử thi cho thấy hoại tử võng mạc khu trú, cùng với thoái hóa biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) kèm theo hình thành vòng bít quanh mạch (perivascular cuffing) và thâm nhiễm viêm tế bào tròn. Tuy nhiên, sự hiện diện của virus trong mô mắt chưa được chứng minh.

Trong một nghiên cứu thực nghiệm trên chuột Sprague-Dawley, virus được phân lập từ võng mạc, thể mi, hắc mạc và thần kinh thị giác sau khi nhiễm dưới da. Nghiên cứu này cho thấy RVFV có tính hướng (tropism) đối với đoạn sau của mắt, và chứng minh sự gia tăng các cytokine viêm qua trung gian virus cũng như sự gia tăng số lượng bạch cầu trong mô mắt.

Đặc điểm virus học

Bộ gen của RVFV bao gồm ba phân đoạn: L (lớn), M (trung bình) và S (nhỏ) ³⁾. Phân đoạn S có tính phân cực ambisense và mã hóa protein N (nucleocapsid) và protein NSs. Phân đoạn M mã hóa tiền chất glycoprotein (Gn và Gc) và protein NSm. Phân đoạn L mã hóa RNA polymerase phụ thuộc RNA ³⁾.

Protein NSs là yếu tố độc lực chính hoạt động như chất đối kháng interferon loại I (IFN) ⁶⁾. NSs ức chế phiên mã mRNA IFN-β của vật chủ, đồng thời cảm ứng sự phân hủy sau dịch mã của PKR (protein kinase phụ thuộc dsRNA), cho phép tổng hợp protein virus hiệu quả ⁶⁾. Cơ chế trốn tránh miễn dịch này được cho là góp phần vào mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Đáp ứng miễn dịch của vật chủ

RVFV nhắm vào các tế bào đuôi gai trong giai đoạn đầu nhiễm trùng và có thể ảnh hưởng đến sự trưởng thành và di chuyển của chúng ⁴⁾. Tế bào gan là tế bào đích chính trong RVFV cấp tính. RVFV có tính hướng thần kinh mạnh ở nhiều loài vật chủ, gây viêm não ở chuột nhắt, chuột cống, chuột hamster, linh trưởng không phải người và người ⁴⁾.

Kháng thể trung hòa nhắm vào glycoprotein Gn và Gc, và có thể phát hiện được trong vòng một tuần sau khi nhiễm trùng ⁵⁾. RVFV có một kiểu huyết thanh duy nhất và có sự bảo vệ chéo giữa các dòng di truyền khác nhau ⁴⁾.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Phát triển Vắc-xin

WHO xếp RVFV là bệnh ưu tiên có nguy cơ bùng phát cao, nhưng hiện chưa có vắc-xin nào được phê duyệt cho người⁴⁾. Một số vắc-xin thú y đã được cấp phép tại các quốc gia lưu hành bệnh.

Alkan và cộng sự (2023) trong một bài tổng quan toàn diện về phát triển vắc-xin RVF đã phác thảo các ứng cử viên vắc-xin sống giảm độc lực thế hệ tiếp theo⁴⁾. Vắc-xin sống giảm độc lực dựa trên chủng MP-12 và Clone 13, cùng vắc-xin vector ChAdOx, đang được xem xét như các ứng cử viên triển vọng. Tiêm chủng bằng MP-12 hoặc arMP12-ΔNSm21/384 đạt tỷ lệ giảm mảng bám trên 80% đối với các chủng RVFV thuộc các dòng di truyền khác nhau.

Wichgers Schreur và cộng sự (2023) đã báo cáo triển vọng về vắc-xin sống giảm độc lực thế hệ tiếp theo, bao gồm vắc-xin RVFV bộ gen bốn đoạn dựa trên công nghệ BunyaVax⁷⁾. Các vắc-xin này đang được phát triển để sử dụng cho cả động vật và người.

Khả năng Cơ chế Tự miễn

Newman-Gerhardt và cộng sự (2013) đã báo cáo khả năng tham gia của cơ chế tự miễn trong sinh bệnh học của viêm võng mạc do RVF¹⁾. Sự khởi phát muộn của viêm võng mạc sau các triệu chứng toàn thân và việc không phát hiện virus trong mô mắt gợi ý sự tham gia của cơ chế miễn dịch.

Tiến bộ trong Phương pháp Chẩn đoán

Lapa và cộng sự (2024) đã tổng quan tình trạng hiện tại của các phương pháp chẩn đoán RVFV ⁵⁾. RT-LAMP cho thấy độ nhạy cao với 19 bản sao RNA/phản ứng, có tiềm năng làm công cụ chẩn đoán tại điểm chăm sóc. Do thời gian nhiễm virus trong máu ngắn, khuyến cáo kết hợp chẩn đoán phân tử và xét nghiệm huyết thanh. Các ứng dụng RT-qPCR đa mồi và giải trình tự thế hệ mới cũng đang được nghiên cứu.

8. Tài liệu tham khảo

Anywaine Z, Lule SA, Hansen C, Warimwe G, Elliott A. Clinical manifestations of Rift Valley fever in humans: Systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis. 2022;16(3):e0010233.
Connors KA, Hartman AL. Advances in understanding neuropathogenesis of Rift Valley fever virus. Annu Rev Virol. 2022;9(1):437-450.
Oladipo EK, Jadimurthy R, et al. Rift Valley Fever Virus-Infection, Pathogenesis and Host Immune Responses. Pathogens. 2023;12(9):1174.
Alkan C, Jurado-Cobena E, Ikegami T. Advancements in Rift Valley fever vaccines: a historical overview and prospects for next generation candidates. npj Vaccines. 2023;8:171.
Lapa D, Pauciullo S, Ricci I, et al. Rift Valley Fever Virus: An Overview of the Current Status of Diagnostics. Biomedicines. 2024;12(3):540.
Wang X, Yuan Y, Liu Y, Zhang L. Arm race between Rift Valley fever virus and host. Front Immunol. 2022;13:1084230.
Wichgers Schreur PJ, Bird BH, Ikegami T, Bermúdez-Méndez E, Kortekaas J. Perspectives of Next-Generation Live-Attenuated Rift Valley Fever Vaccines for Animal and Human Use. Vaccines. 2023;11(3):707.