Das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCMV) ist ein einzelsträngiges RNA-Virus, das zur Familie der Arenaviridae, Gattung Mammarenavirus, gehört. Es wurde 1933 erstmals von Armstrong und Lillie aus dem Liquor eines Patienten während einer Untersuchung einer Epidemie der St.-Louis-Enzephalitis isoliert 1). 1935 identifizierte Traub die Hausmaus (Mus musculus) als natürlichen Wirt 1).
Kurz nach seiner Entdeckung wurde LCMV als einer der Hauptverursacher der aseptischen Meningitis erkannt. In einer US-amerikanischen Studie von 1953 bis 1958 wurde LCMV bei 58 von 713 Fällen neuroinvasiver Erkrankungen nachgewiesen 1). Später gab es große Ausbrüche in Deutschland (1968–1971, 47 Fälle) und den USA (1973–1974, 181 Fälle) 1).
In den letzten Jahren ist die Häufigkeit klinischer Fallberichte zurückgegangen, jedoch wird auf die Möglichkeit übersehener Fälle hingewiesen. In einer finnischen Studie (2013–2014) wurden bei 5,0 % der Patienten mit neuroinvasiven Erkrankungen LCMV-IgG-Antikörper nachgewiesen 1). In einer Studie im Südirak (2012–2013) wurde bei 5,1 % der Liquorproben LCMV-RNA identifiziert 1). Die Seroprävalenz in der Allgemeinbevölkerung variiert je nach Region zwischen 0,2 % und 37,5 % 1).
Eine angeborene LCMV-Infektion wurde erstmals 1955 in Großbritannien beschrieben, und weltweit wurden bisher über 82 Fälle dokumentiert 1). Die drei Hauptbefunde sind Hydrozephalus, periventrikuläre Verkalkungen und Chorioretinitis, was sie zu einer wichtigen Differenzialdiagnose des TORCH-Syndroms macht.
Die Seroprävalenz in der Allgemeinbevölkerung wird je nach Untersuchungsregion mit 0,2 % bis 37,5 % angegeben. Viele Infektionen verlaufen asymptomatisch oder mild und werden daher übersehen, sodass die tatsächliche Zahl der Infizierten vermutlich weit über der gemeldeten Zahl liegt.
Die Symptome unterscheiden sich deutlich zwischen erworbener und angeborener Infektion.
Etwa ein Drittel der Infektionen verläuft asymptomatisch1). Bei symptomatischen Fällen tritt die Erkrankung 6–20 Tage nach Exposition auf und zeigt typischerweise einen biphasischen Verlauf1).
Caron et al. (2023) berichteten über einen Fall einer perkutanen Exposition mit dem LCMV-Stamm Armstrong. Ab dem 7. Tag nach Exposition traten Kopfschmerzen, starke Augenschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Taubheitsgefühl in den Beinen auf, die etwa 10 Tage anhielten. Fieber und Erbrechen wurden nicht beobachtet3).
Der gesamte klinische Verlauf erholt sich normalerweise innerhalb von 1–3 Wochen.
Neurologische und ophthalmologische Symptome stehen im Vordergrund. Es treten Mikrozephalie, Makrozephalie, Ventrikulomegalie, Krampfanfälle, psychomotorische Entwicklungsverzögerung und Chorioretinitis auf.
Erworbene Infektion
Liquorbefund: Deutliche Pleozytose (stärker als bei anderen viralen Meningitiden). Begleitet von erniedrigtem Liquorglukose und leicht erhöhtem Protein 1).
Blutuntersuchungsanomalien: In der Frühphase Leukopenie, Thrombozytopenie und leichter Anstieg der Leberenzyme 1)2).
Bildgebung: Im MRT sind häufig keine Auffälligkeiten zu erkennen 2)3).
Angeborene Infektion
Fundusbefund: Chorioretinale Narben in der Peripherie und Makula. Kann mit Optikusatrophie einhergehen.
Kopf-CT/MRT: Periventrikuläre Verkalkungen, Hydrozephalus, Ventrikelerweiterung, Kleinhirnhypoplasie, Balkenmangel, Hirnatrophie usw. 1).
Begleitbefunde: Es gibt auch Berichte über Nystagmus, Strabismus, Mikrophthalmie und Katarakt.
Die Trias aus Hydrozephalus, periventrikulären Verkalkungen und Chorioretinitis tritt bei 87,5 % der angeborenen LCMV-Infektionen auf 1).
Hauptbefunde sind periphere und makuläre chorioretinale Narben. Sie können von Optikusatrophie, Nystagmus und Strabismus begleitet sein; selten werden auch Mikrophthalmie und Katarakt berichtet. Optikusatrophie und Strabismus treten nur bei Patienten mit chorioretinalen Narben auf.
Der natürliche Wirt des LCMV ist die Hausmaus (Mus musculus). Wenn Mäuse im Mutterleib infiziert werden, entwickeln sie eine Immuntoleranz und scheiden das Virus lebenslang symptomlos über Speichel, Urin, Kot, Sperma und Muttermilch aus 1).
Die Hauptübertragungswege auf den Menschen sind:
Auch Haustiere wie Hamster und Meerschweinchen können Infektionsquellen sein. Die meisten Infektionen treten im Herbst und Winter auf, wenn Mäuse ins Haus kommen.
| Risikofaktor | Details |
|---|---|
| Haltung von Nagetieren | Hamster, Maus |
| Leben auf dem Land | Futterlager zieht Nagetiere an |
| Arbeit in einer Forschungseinrichtung | Umgang mit Versuchstieren |
In den USA waren 8–47 % der Mitarbeiter von Nagetierzuchteinrichtungen LCMV-seropositiv1).
Haustierhamster können eine Infektionsquelle darstellen. In der Vergangenheit wurden mehrere Ausbrüche im Zusammenhang mit Hamsterexposition berichtet. Besonders Schwangere sollten vorsichtig sein.
Für die definitive Diagnose von LCMV werden serologische Tests am häufigsten eingesetzt. Mittels ELISA und indirekter Immunfluoreszenz (IFA) werden IgM- und IgG-Antikörper nachgewiesen 1).
Mittels RT-PCR kann LCMV-RNA in Blut und Liquor nachgewiesen werden. Diese Methode ist in der akuten Krankheitsphase wirksam und zielt auf das GPC-Gen und das N-Gen ab 1). Die Nachweisgrenze liegt je nach Virusstamm bei 1–10 PFU/mL 1).
Pankovics et al. (2023) untersuchten über 12 Jahre hinweg in Ungarn Liquorproben von 74 Patienten mit ZNS-Infektionen und wiesen mittels RT-PCR bei 2 Patienten (2,7 %) LCMV-RNA nach. Dies war der erste molekularbiologische Nachweis in Ungarn 2).
Die Kultivierung ist in BHK-21-Zellen, Vero-Zellen u. a. möglich. Die intrazerebrale Inokulation neugeborener Mäuse löst innerhalb von 5–7 Tagen eine charakteristische Krampferkrankung aus 1).
Bei der Geburt ist das Virus oft bereits eliminiert. Es müssen sowohl IgM als auch IgG im Serum der Mutter und des Neugeborenen gemessen werden. Der Einfluss des diaplazentar übertragenen mütterlichen IgG muss berücksichtigt werden 1).
Für die Differenzialdiagnose der angeborenen LCMV sind folgende TORCH-Erreger wichtig.
| Differenzialdiagnosen | Unterschiede zu LCMV |
|---|---|
| Zytomegalievirus | Häufig Hepatosplenomegalie (selten bei LCMV) |
| Toxoplasma | Verstreute intrazerebrale Verkalkungen (LCMV periventrikulär) |
| Röteln | Herzerkrankungen, Katarakt, salz-und-pfeffer-Retinopathie |
Die angeborene Toxoplasmose zeigt diffuse intrazerebrale Verkalkungen, während bei LCMV periventrikuläre Verkalkungen charakteristisch sind 1). Bei Zytomegalievirus steht die Hepatosplenomegalie im Vordergrund, während bei LCMV systemische Infektionszeichen gering ausgeprägt sind und neurologische Befunde dominieren 1).
Es gibt keine etablierten antiviralen Medikamente 1)2). Die Behandlung basiert auf symptomatischer Therapie; die meisten immunkompetenten Patienten erholen sich innerhalb von 1–3 Wochen ohne Folgeschäden 1). Die Sterblichkeitsrate liegt unter 1 % 1).
Bei einer LCMV-Infektion nach Transplantation liegt die Letalität mit 71 % extrem hoch 1). Überlebensfälle wurden durch eine Kombination aus intravenösem Ribavirin und Reduzierung der Immunsuppressiva berichtet 1). Allerdings gibt es auch Überlebende ohne Ribavirin, sodass die Evidenz für die Wirksamkeit begrenzt ist 1).
Es gibt keine etablierte Behandlung für die angeborene LCMV. Eine langfristige Nachsorge im multidisziplinären Team, einschließlich Augenarzt, Neurologe, Physiotherapeut und Ergotherapeut, ist erforderlich.
LCMV ist ein behülltes Virus mit einem Durchmesser von 110–130 nm und einem Genom aus zwei ambisense RNA-Segmenten (S und L) 1). Das S-Segment kodiert für das Nukleoprotein (NP) und den Vorläufer des Hüllglykoproteins (GPC), das L-Segment für das Matrix-Zink-bindende Protein (Z) und die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) 1). Die sandkornartigen ribosomenähnlichen Granula im Inneren des Viruspartikels sind der Ursprung des Namens „Arena“ (arena = Sand) 1).
Das Virus wird als Aerosol eingeatmet, lagert sich im Lungenparenchym ab und breitet sich über den Blutkreislauf im ganzen Körper aus. LCMV zeigt eine Affinität zu Neuroblasten und vermehrt sich in den Meningen, dem Plexus choroideus und dem Ependym der Hirnventrikel. Die Gewebeschädigung wird nicht direkt durch das Virus verursacht, sondern hauptsächlich durch eine Entzündung als Folge der Immunantwort des Wirts, die von T-Zellen dominiert wird.
Von der mütterlichen Virämie ausgehend erfolgt eine transplazentare Infektion des Fötus 1). In der periventrikulären Region des fetalen Gehirns befinden sich reichlich teilungsaktive Neuroblasten, für die LCMV eine starke Affinität aufweist. Dies erklärt die Verteilung der periventrikulären Verkalkungen 1). Darüber hinaus beeinträchtigt die LCMV-Infektion die Migration der Neuronen und führt zu einer Gyrierungsstörung 1).
Die Makrozephalie wird durch eine Entzündung des Aquaeductus mesencephali verursacht, die zu einem Verschluss des Ventrikelsystems führt, während die Mikrozephalie das Ergebnis einer immun- und virusvermittelten Zerstörung des Hirngewebes ist.
Basierend auf phylogenetischen Analysen wird LCMV in vier genetische Linien (Linie I–IV) eingeteilt 1). Linie I umfasst die klassischen amerikanischen Stämme Armstrong und WE sowie Stämme aus Frankreich, Deutschland und der Slowakei. Linie II besteht ausschließlich aus europäischen Stämmen 1). Zwei 2020 in Ungarn nachgewiesene Stämme gehören zu den Linien I bzw. II, wobei eine gemeinsame Infektionsquelle ausgeschlossen wurde 2).
Es wurde berichtet, dass die Linien I bis III alle mit schweren Erkrankungen beim Menschen assoziiert sind. Der Armstrong-Stamm und die Clone-13-Mutante unterscheiden sich in nur fünf Basen (drei Aminosäuren), zeigen aber völlig unterschiedliche Krankheitsbilder – eine akute Infektion versus eine chronische Infektion 1).
Derzeit wird die Umwidmung mehrerer vorhandener Medikamente untersucht1).
Favipiravir (T-705) ist ein RdRp-Inhibitor und zeigte in Mausmodellen eine hervorragende Wirksamkeit gegen akute disseminierte LCMV-Infektionen. Bei frühzeitiger Verabreichung an NZB-Mäuse, die mit einer niedrigen Dosis LCMV-Clone 13 infiziert wurden, betrug die Sterblichkeitsrate 0%, und in den meisten Organen lag das Virus unter der Nachweisgrenze 1).
Umifenovir (Arbidol) ist eine Indolcarbonsäure, die als Grippemedikament eingesetzt wird und in vitro die Vermehrung mehrerer Arenaviren, einschließlich LCMV, hemmt 1).
Wan et al. (2020) identifizierten im Screening von 63 FDA-zugelassenen Medikamenten fünf Wirkstoffe mit LCMV-Hemmwirkung: Benidipinhydrochlorid (Eintrittshemmung), Mycophenolsäure, Lapatinib und Dabrafenib (Replikationshemmung) sowie Clofazimin (beide Mechanismen) 1).
Einige Lassa-Virus-spezifische humane monoklonale Antikörper zeigen in vitro eine Kreuzreaktivität mit dem Glykoproteinkomplex des LCMV. Basierend auf der 100%igen Überlebensrate bei Lassa-Fieber im Affenmodell wird die Entwicklung einer LCMV-spezifischen Antikörpertherapie erwartet 1).
Gentechnisch veränderte rekombinante LCMV (rLCMV) werden als Kandidaten für Impfstoffvektoren erforscht. Ein nicht-replizierender rLCMV-Vektor, der von Clone 13 abgeleitet ist, induziert auch bei immundefizienten Mäusen sicher multifunktionale CD8+ T-Zellen und wird innerhalb von 7 Tagen eliminiert 1). Darüber hinaus zeigte ein auf LCMV basierender therapeutischer Krebsimpfstoff, der die HPV-16-Tumorproteine E7 und E6 exprimiert, in Mausmodellen eine tumorhemmende Wirkung 1).
