Вирус лимфоцитарного хориоменингита (lymphocytic choriomeningitis virus; LCMV) — это одноцепочечный РНК-вирус, относящийся к семейству аренавирусов, роду Mammarenavirus. Впервые он был выделен в 1933 году Армстронгом и Лилли из спинномозговой жидкости пациента во время исследования вспышки энцефалита Сент-Луис 1). В 1935 году Трауб идентифицировал домовую мышь (Mus musculus) в качестве естественного хозяина 1).
Вскоре после открытия LCMV был признан одной из основных причин асептического менингита. В ходе исследования в США в 1953–1958 годах LCMV был обнаружен в 58 из 713 случаев нейроинвазивных заболеваний 1). Впоследствии крупные вспышки наблюдались в Германии (1968–1971, 47 случаев) и США (1973–1974, 181 случай) 1).
В последние годы частота сообщений о клинических случаях снизилась, но указывается на возможность пропущенных случаев. В финском исследовании (2013–2014 гг.) антитела IgG к LCMV были обнаружены у 5,0% пациентов с нейроинвазивными заболеваниями 1). В исследовании на юге Ирака (2012–2013 гг.) РНК LCMV была идентифицирована в 5,1% образцов спинномозговой жидкости 1). Серопревалентность в общей популяции варьирует от 0,2 до 37,5% в зависимости от региона 1).
Врожденная инфекция LCMV впервые была описана в Великобритании в 1955 году, и с тех пор в мире зарегистрировано более 82 случаев 1). Триада признаков включает гидроцефалию, перивентрикулярную кальцификацию и хориоретинит, что делает ее важной для дифференциальной диагностики TORCH-синдрома.
Серопревалентность в общей популяции, по данным различных регионов, составляет от 0,2 до 37,5%. Многие инфекции протекают бессимптомно или в легкой форме, поэтому остаются незамеченными, и фактическое число инфицированных, по оценкам, значительно превышает зарегистрированное.
Симптомы приобретенной и врожденной инфекции существенно различаются.
Примерно 1/3 инфекций протекает бессимптомно1). При наличии симптомов заболевание развивается через 6–20 дней после экспозиции и обычно имеет двухфазное течение1).
Caron и соавт. (2023) сообщили о случае чрескожного заражения штаммом Armstrong LCMV. Через 7 дней после экспозиции появились головная боль, сильная боль в глазах, головокружение, тошнота и онемение ног, которые сохранялись около 10 дней. Лихорадки и рвоты не наблюдалось3).
Весь клинический курс обычно заканчивается выздоровлением в течение 1–3 недель.
На первый план выходят неврологические и офтальмологические симптомы. Наблюдаются микроцефалия, макроцефалия, расширение желудочков мозга, судороги, задержка психомоторного развития, хориоретинит и др.
Приобретенная инфекция
Ликвор: значительное увеличение числа клеток (более выраженное, чем при других вирусных менингитах). Снижение глюкозы и легкое повышение белка в ликворе1).
Отклонения в анализах крови: в начальной фазе отмечаются лейкопения, тромбоцитопения и легкое повышение печеночных ферментов1)2).
Визуализация: на МРТ часто не выявляется отклонений2)3).
Врожденная инфекция
Глазное дно: хориоретинальные рубцы в периферической и макулярной областях. Может сопровождаться атрофией зрительного нерва.
КТ/МРТ головы: перивентрикулярная кальцификация, гидроцефалия, вентрикуломегалия, гипоплазия мозжечка, агенезия мозолистого тела, атрофия головного мозга и др.1).
Сопутствующие признаки: также описаны нистагм, косоглазие, микрофтальм, катаракта.
Триада гидроцефалии, перивентрикулярной кальцификации и хориоретинита наблюдается у 87,5% случаев врожденной инфекции LCMV 1).
Основными находками являются хориоретинальные рубцы в периферических и макулярных областях. Могут наблюдаться атрофия зрительного нерва, нистагм и косоглазие; редко сообщается о микрофтальме и катаракте. Атрофия зрительного нерва и косоглазие встречаются только у пациентов с хориоретинальными рубцами.
Естественным хозяином LCMV является домовая мышь (Mus musculus). При заражении в утробе матери мыши приобретают иммунологическую толерантность и на протяжении всей жизни бессимптомно выделяют вирус со слюной, мочой, фекалиями, спермой и грудным молоком1).
Основные пути передачи инфекции человеку включают:
Домашние хомяки и морские свинки также могут быть источниками инфекции. Большинство случаев заражения происходит осенью и зимой, когда мыши перемещаются в помещения.
| Фактор риска | Описание |
|---|---|
| Содержание грызунов | Хомяки, мыши |
| Проживание в сельской местности | Грызуны собираются в местах хранения корма |
| Работа в исследовательском учреждении | Обращение с лабораторными животными |
Среди сотрудников учреждений по разведению грызунов в США 8–47% были серопозитивны к LCMV1).
Домашние хомяки могут быть источником инфекции. В прошлом было зарегистрировано несколько вспышек, связанных с контактом с хомяками. Особую осторожность следует соблюдать беременным женщинам.
Для подтверждения диагноза LCMV наиболее широко используются серологические исследования. Методами ELISA и непрямой иммунофлуоресценции (НИФ) выявляют антитела IgM и IgG 1).
РНК LCMV обнаруживают в крови и спинномозговой жидкости с помощью ОТ-ПЦР. Метод эффективен в острой фазе заболевания, мишени — гены GPC и N 1). Предел обнаружения составляет 1–10 БОЕ/мл в зависимости от штамма вируса 1).
Pankovics и соавт. (2023) исследовали спинномозговую жидкость 74 пациентов с инфекциями ЦНС в Венгрии за 12 лет и обнаружили РНК LCMV методом ОТ-ПЦР у 2 (2,7%). Это были первые молекулярно-биологические подтверждённые случаи в Венгрии 2).
Вирус можно культивировать на клетках BHK-21, Vero и др. Интрацеребральное заражение новорождённых мышей вызывает характерное судорожное заболевание в течение 5–7 дней 1).
К моменту рождения вирус часто уже элиминирован. Необходимо измерение как IgM, так и IgG в сыворотке матери и новорожденного. Следует учитывать влияние материнского IgG, переданного трансплацентарно 1).
Для дифференциальной диагностики врожденного LCMV важны следующие TORCH-патогены.
| Дифференциальные заболевания | Отличия от LCMV |
|---|---|
| Цитомегаловирус | Часто гепатоспленомегалия (редко при LCMV) |
| Токсоплазма | Рассеянные внутримозговые кальцификаты (при LCMV — перивентрикулярные) |
| Краснуха | Заболевания сердца, катаракта, ретинопатия типа «соль с перцем» |
Врожденный токсоплазмоз проявляется диффузной внутримозговой кальцификацией, тогда как для ЛКМВ характерна перивентрикулярная кальцификация1). При цитомегаловирусной инфекции на первый план выходит гепатоспленомегалия, а при ЛКМВ системные инфекционные проявления выражены слабо, преобладают неврологические симптомы1).
Специфических противовирусных препаратов не существует1)2). Лечение в основном симптоматическое, у большинства иммунокомпетентных пациентов выздоровление наступает через 1–3 недели без последствий1). Летальность составляет менее 1%1).
При инфекции LCMV после трансплантации летальность чрезвычайно высока и составляет 71% 1). Сообщается о выживаемости при комбинированном лечении внутривенным введением рибавирина и снижением дозы иммуносупрессивных препаратов 1). Однако имеются случаи выживания и без рибавирина, а доказательства эффективности ограничены 1).
Установленного лечения врожденной LCMV не существует. Необходимо долгосрочное наблюдение с участием многопрофильной команды, включающей офтальмолога, невролога, физиотерапевта и эрготерапевта.
LCMV — это оболочечный вирус диаметром 110–130 нм с геномом, состоящим из двух амбиполярных сегментов РНК (S и L)1). S-сегмент кодирует нуклеопротеин (NP) и предшественник гликопротеина оболочки (GPC), а L-сегмент — матриксный цинк-связывающий белок (Z) и РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp)1). Наличие внутри вирусной частицы песчинкоподобных рибосомоподобных гранул является причиной названия «арена» (arena = песок)1).
Вирус вдыхается в виде аэрозоля, оседает в легочной паренхиме, а затем распространяется по всему организму через кровоток. LCMV проявляет тропность к нейробластам и размножается в мозговых оболочках, сосудистом сплетении и эпендиме желудочков. Повреждение тканей обусловлено не прямым цитопатическим действием вируса, а воспалением, вызванным иммунным ответом, в основном Т-клетками хозяина.
Вирусемия матери приводит к трансплацентарной передаче инфекции плоду 1). В перивентрикулярной области мозга плода содержится множество активно делящихся нейробластов, и LCMV проявляет высокое сродство к этой области. Это объясняет распределение перивентрикулярных кальцификатов 1). Кроме того, инфекция LCMV нарушает миграцию нейронов и вызывает мальформацию коры головного мозга 1).
Макроцефалия возникает из-за обструкции желудочковой системы вследствие воспаления водопровода мозга, а микроцефалия является результатом иммуноопосредованного и вирус-опосредованного разрушения мозговой ткани.
На основе филогенетического анализа LCMV подразделяется на четыре генетические линии (линии I–IV) 1). Линия I включает классические штаммы Armstrong и WE из США, а также штаммы из Франции, Германии и Словакии. Линия II состоит только из европейских штаммов 1). Два штамма, обнаруженные в Венгрии в 2020 году, относятся к линиям I и II соответственно, что исключает общий источник инфекции 2).
Сообщается, что линии I–III ассоциированы с тяжелыми заболеваниями у человека. Известно, что штамм Armstrong и мутантный штамм Clone-13, различающиеся всего на 5 нуклеотидов (3 аминокислоты), вызывают совершенно разные патологические состояния: острую и хроническую инфекцию 1).
В настоящее время изучается возможность перепрофилирования нескольких существующих препаратов1).
Фавипиравир (T-705) является ингибитором RdRp и показал высокую эффективность против острой диссеминированной инфекции LCMV на мышиной модели. При раннем введении мышам NZB, инфицированным низкой дозой LCMV-Clone 13, смертность составила 0%, а в большинстве органов вирус не обнаруживался 1).
Умифеновир (Арбидол) — это индолилкарбоновая кислота, используемая для лечения гриппа, которая in vitro подавляла репликацию нескольких аренавирусов, включая LCMV 1).
Wan и соавт. (2020) при скрининге 63 одобренных FDA препаратов выявили пять средств с подавляющим эффектом на LCMV: бенидипина гидрохлорид (ингибитор проникновения), микофеноловую кислоту, лапатиниб, дабрафениб (ингибиторы репликации) и клофазимин (оба механизма) 1).
Было подтверждено in vitro, что некоторые человеческие моноклональные антитела, специфичные к вирусу Ласса, проявляют перекрестную реактивность с гликопротеиновым комплексом LCMV. Основываясь на данных о 100% эффективности спасения жизни при лихорадке Ласса в модели на обезьянах, ожидается разработка специфической антительной терапии против LCMV1).
Генно-инженерно модифицированный рекомбинантный LCMV (rLCMV) исследуется в качестве кандидата в вакцинные векторы. Непролиферирующий вектор rLCMV на основе Clone 13 безопасно индуцирует полифункциональные CD8+ T-клетки даже у иммунодефицитных мышей и элиминируется в течение 7 дней1). Кроме того, терапевтическая противораковая вакцина на основе LCMV, экспрессирующая онкобелки E7E6 вируса папилломы человека 16 типа, показала противоопухолевый эффект на мышиной модели1).
