Prevalenza ed epidemiologia
Età e sesso prevalenti : età media 30,6 anni, femmine 62,3%, per lo più unilaterale
Coinvolgimento bilaterale : 9,8% raro
Tasso di recidiva : 3% raro
Epitelite pigmentosa retinica acuta (malattia di Krill)
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è l’epitelite pigmentaria retinica acuta (malattia di Krill)?
Sezione intitolata “1. Cos’è l’epitelite pigmentaria retinica acuta (malattia di Krill)?”L’epitelite pigmentaria retinica acuta (Acute Retinal Pigment Epitheliitis; ARPE) è una rara malattia infiammatoria retinica idiopatica e autolimitante, descritta per la prima volta nel 1972 da Alex E. Krill e August F. Deutman1, 2, 4). È anche chiamata “malattia di Krill” dal nome dello scopritore. È classificata tra le sindromi dei punti bianchi.
Colpisce prevalentemente giovani adulti sani, con un’età media di 30,6 ± 10,7 anni (range 16-55 anni) e una predominanza femminile (62,3%)2). Si manifesta principalmente in modo unilaterale, con coinvolgimento bilaterale solo nel 9,8% dei casi. Le recidive sono rare (3%)2).
Un’associazione con infezione virale è riportata nel 25,9% dei casi2). Possono precedere sintomi simil-influenzali. Per quanto riguarda i farmaci, sono stati riportati casi dopo somministrazione di agonisti del recettore D2 della dopamina (bromocriptina, cabergolina) o bisfosfonati per via endovenosa1). Sono stati segnalati anche casi dopo vaccinazione anti-COVID-19 e antinfluenzale4).
Il concetto se l’ARPE sia una malattia indipendente o un tipo di altra malattia come MEWDS, pachicoroide, AMN, ecc., è ancora in discussione 1).
Q
L'epiteliopatia pigmentaria retinica acuta (malattia di Krill) è una malattia rara?
A
È una malattia estremamente rara. Anche nelle revisioni della letteratura, solo 29 articoli e 61 casi sono stati riportati, e l’incidenza esatta è sconosciuta. Ogni volta che viene segnalato un caso raro, il concetto di malattia viene rivisto.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”L’esordio è acuto e presenta i seguenti sintomi.
- Visione offuscata e metamorfopsia : compaiono acutamente in un occhio. È il disturbo più comune 2).
- Scotoma centrale : compare con la lesione maculare 4).
- Discromatopsia : il blu appare verde, il giallo appare beige, il rosso appare grigio 1).
- Durata dei sintomi : media 7,5 ± 6,1 giorni (intervallo 1-30 giorni) 2).
Segni clinici
Sezione intitolata “Segni clinici”Principali sintomi soggettivi
Visione offuscata e metamorfopsia : esordio acuto caratteristico
Scotoma centrale : corrisponde a lesione maculare
Discromatopsia : blu → verde, giallo → beige, rosso → grigio
Prognosi visiva
Acuità visiva iniziale : ≈20/40 (acuità corretta)
Acuità visiva finale : ≈20/20
Tasso di recupero completo : circa l’89% raggiunge 20/20 entro 2 mesi
Non si osservano anomalie del segmento anteriore né segni di infiammazione intraoculare4). All’esame del fondo oculare, si notano sottili macchie pigmentate circondate da un alone ipopigmentato giallo-biancastro nella regione maculare2, 4). L’aspetto caratteristico è un nucleo scuro centrale con un alone grigio-biancastro periferico.
L’acuità visiva iniziale è di circa 20/40 e, nella maggior parte dei casi, l’acuità visiva finale si ripristina a circa 20/202). Gli esami elettrofisiologici mostrano una riduzione dell’ampiezza dell’onda P50 del pERG e una riduzione della densità di risposta del mfERG, che riflettono una disfunzione maculare1).
Q
La vista si riprende completamente?
A
Circa l’89% dei casi recupera 20/20 entro 2 mesi. Tuttavia, sono stati riportati recuperi incompleti in casi con rottura della zona ellissoidale (EZ) alla OCT persistente per oltre 12 mesi o in lesioni estese che raggiungono lo strato nucleare esterno (ONL) (vedere Reperti OCT).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”La causa dell’ARPE è sconosciuta e la maggior parte dei casi è considerata idiopatica2). I fattori di rischio attualmente noti sono i seguenti.
Infezione virale (più comune) È stata riportata un’associazione con infezione virale nel 25,9% dei casi2). Sintomi simil-influenzali possono precedere l’insorgenza della malattia.
Dopo la vaccinazione È stato riportato un caso con insorgenza 31 giorni dopo la seconda dose del vaccino COVID-19. In questo caso, si sono verificati febbre lieve (37,3–37,5 °C) e dolori articolari per 2 giorni dopo la vaccinazione, e il vaccino antinfluenzale era stato somministrato 5 giorni prima 4). Bolletta et al. hanno riportato casi di infiammazione oculare 28–30 giorni dopo il vaccino COVID-19 4).
Farmacologico Sono stati riportati casi durante il trattamento dell’iperprolattinemia con agonisti del recettore D2 della dopamina (bromocriptina, cabergolina) 1). Esistono anche casi dopo somministrazione endovenosa di bifosfonati 1).
Q
Può insorgere dopo la vaccinazione?
A
Sono stati riportati casi dopo vaccinazione anti-COVID-19 o antinfluenzale 4). La reazione immunitaria scatenata dalla vaccinazione potrebbe essere un fattore scatenante, ma la relazione causale non è ancora stabilita.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”
Robert J Contento; Neha Gupta; Mark P Breazzano. Characterization of Syphilitic Chorioretinitis as a White Dot Syndrome with Multimodal Imaging: Case Series. Diagnostics (Basel). 2025 Feb 4; 15(3):369 Figure 2. PMCID: PMC11817950. License: CC BY.
Caso 1, occhio sinistro (OS). (A): La fotografia a pseudo-colori ultra-widefield del fondo mostra macchie bianche periferiche quasi invisibili, in numero inferiore rispetto all’occhio controlaterale, senza lesioni placoidi. (B): L’angiografia con fluoresceina in fase tardiva mostra una perdita attiva dalla testa del nervo ottico. (C): L’autofluorescenza del fondo si colocalizza con i punti bianchi visibili all’esame del fondo come focolai discreti di iperautofluorescenza (frecce). (D): La tomografia a coerenza ottica swept-source della macula non ha mostrato evidenza di alterazione dell’epitelio pigmentato retinico o della zona ellissoidale.
La diagnosi di ARPE si basa su una combinazione di più esami di imaging. Di seguito sono riportati i reperti caratteristici di ciascun esame.
Reperti OCT
Sezione intitolata “Reperti OCT”L’OCT (tomografia a coerenza ottica) è lo strumento più importante per la diagnosi e il follow-up.
La frequenza di coinvolgimento di ogni strato retinico e la durata della guarigione sono mostrate di seguito.
| Strato coinvolto | Frequenza | Durata della guarigione |
|---|---|---|
| IZ (giunzione segmento interno/esterno) | 100% | 9,1±8,3 settimane |
| EZ (zona ellissoide) | 95,6% | 7,2±5,2 settimane |
| ELM (membrana limitante esterna) | 35,6% | 5,1±4,8 settimane |
I principali reperti sono i seguenti.
- Lesione iperriflettente a cupola: osservata dall’EPR ai segmenti interni/esterni dei fotorecettori 1).
- Rottura della continuità di EZ/IZ : segno obbligato in fase acuta1, 4).
- Estensione all’ONL (strato nucleare esterno) : nei casi in cui è presente, il recupero visivo è incompleto1).
- ASHH (Angular Sign of Henle Fiber Layer Hyperreflectivity) : nuovo segno OCT che appare come iperriflettività angolare dello strato delle fibre di Henle3).
- Ordine di recupero : il ripristino avviene nell’ordine ELM → EZ → IZ4). Il ripristino dell’IZ richiede 3-6 mesi1).
- Casi prolungati : in 2 casi è stata riportata una persistenza della rottura dell’EZ per oltre 12 mesi2).
Altri esami di imaging
Sezione intitolata “Altri esami di imaging”I reperti caratteristici di ciascuna modalità di imaging sono mostrati di seguito.
| Esame | Reperto caratteristico | Tasso di positività |
|---|---|---|
| FA | Iperfluorescenza da trasmissione, senza perdita | 83,6% |
| ICGA | Alone iperfluorescente a coccarda | 84,6% |
| Autofluorescenza del fondo oculare | Lieve iperfluorescenza della lesione | 40% |
- FA (angiografia con fluoresceina) : nell’83,6% dei casi mostra iperfluorescenza da trasmissione senza perdita 2). Suggerisce un decorso cronico senza infiammazione attiva.
- ICGA (angiografia con verde indocianina) : nel 92,3% dei casi si osserva ipofluorescenza, nell’84,6% un alone iperfluorescente a coccarda 2).
- Autofluorescenza del fondo oculare (FAF) : nel 40% dei casi mostra una lieve iperfluorescenza della lesione 2).
- OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) : si osserva un flow void nella coriocapillare 3). Suggerisce un coinvolgimento dell’ischemia coroidale.
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”È importante la diagnosi differenziale con le seguenti malattie 3, 4).
- MEWDS (sindrome dei punti bianchi multipli evanescenti) : presenta punti bianchi più estesi, visibili anche alla FA.
- APMPPE (epiteliopatia pigmentaria placoida multifocale posteriore acuta) : caratterizzata da lesioni placoidi con ipofluorescenza precoce e iperfluorescenza tardiva alla FA.
- AMN (neuroretinopatia maculare acuta) : lesioni a forma di cuneo di colore rosso-brunastro all’immagine infrarossa del fondo.
- AZOOR (retinopatia esterna occulta zonale acuta) : la fotografia del fondo è quasi normale.
- Retinopatia solare o da laser : verificare l’anamnesi di esposizione.
- Pachychoroid pigment epitheliopathy : associata a ispessimento coroidale.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”L’ARPE è una malattia autolimitante, con un miglioramento spontaneo previsto in 6-12 settimane. In linea di principio non è necessario alcun trattamento attivo 2).
L’osservazione è la base Molti rapporti mostrano un recupero visivo spontaneo senza trattamento. Nel caso di Kilic (2021), l’acuità visiva è tornata a 20/20 dopo un mese senza trattamento 1). Nel caso di ARPE post-vaccino di Sasajima et al. (2022), l’acuità visiva è tornata a 1,5 (equivalente a 20/13) dopo 5 settimane senza trattamento 4).
Efficacia degli steroidi non stabilita Sebbene esistano segnalazioni di casi di recupero dopo 6 mesi con steroidi orali 3), ci sono anche segnalazioni che il gruppo trattato con steroidi recuperi più lentamente del gruppo non trattato. La decisione di trattare e l’osservazione sono le linee guida di base.
Q
Il trattamento è necessario?
A
In linea di principio non è necessario alcun trattamento e la guarigione spontanea avviene in 6-12 settimane. Non ci sono prove che la somministrazione di steroidi acceleri il recupero, anzi, alcuni rapporti suggeriscono un possibile ritardo. Si raccomanda un monitoraggio regolare con OCT.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”La fisiopatologia dell’ARPE non è completamente compresa, ma sono state proposte diverse ipotesi.
Ipotesi del deficit di MerTK
Disturbo della fagocitosi dei POS: Deficit di MerTK → Accumulo di POS → Iperriflettività degli strati esterni → Degenerazione dei fotorecettori
Tre fasi del disturbo: Riconoscimento e legame (αvβ5 + MFG-E8), internalizzazione (attivazione di MerTK), digestione lisosomiale
Malattie correlate: Le mutazioni di MerTK causano retinite pigmentosa nell’uomo.
Ipotesi dell'ischemia coroidale
Risultati OCTA: Presenza di flow void nella coriocapillare.
Somiglianza con APMPPE: Ischemia coroidale primaria → danno secondario dei fotorecettori e dello strato delle fibre di Henle.
Comparsa di ASHH: L’iperriflettività dello strato delle fibre di Henle suggerisce un’associazione con l’ischemia coroidale.
Ipotesi del disturbo del ritmo circadiano
Alterazione del sistema dopaminergico: Gli agonisti del recettore D2 potrebbero indurre ARPE.
Anomalia dello shedding dei POS: L’orologio circadiano retinico controlla lo shedding dei dischi dei POS.
Stimolazione del recettore D2: Inibizione delle giunzioni gap cono-bastoncello → ridotta sensibilità alla luce dei fotorecettori.
Dettagli dell’ipotesi del deficit di MerTK
Sezione intitolata “Dettagli dell’ipotesi del deficit di MerTK”La fagocitosi dei segmenti esterni dei fotorecettori (POS) da parte dell’RPE procede in tre fasi2).
- Riconoscimento e legame: L’integrina αvβ5 e MFG-E8 cooperano per riconoscere i POS.
- Internalizzazione: La via αvβ5 → FAK e Rac1 GTPase → attivazione di MerTK porta all’internalizzazione dei POS.
- Digestione lisosomiale: I POS internalizzati vengono degradati nei lisosomi.
Si ritiene che un deficit acuto e transitorio di MerTK sia centrale nella patogenesi dell’ARPE2). Le mutazioni di MerTK causano retinite pigmentosa nell’uomo, suggerendo una continuità patologica con l’ARPE.
Dettagli dell’ipotesi dell’ischemia coroidale
Sezione intitolata “Dettagli dell’ipotesi dell’ischemia coroidale”I flow void della coriocapillare all’OCTA suggeriscono un meccanismo simile all’APMPPE 3). È stato proposto un meccanismo in cui l’ischemia coroidale primaria danneggia secondariamente i fotorecettori e lo strato delle fibre di Henle (HFL). I reperti OCT mostrano che la lesione principale dell’ARPE si trova negli strati retinici esterni piuttosto che nell’« epitelite pigmentaria ».
Q
La lesione principale si trova nell'epitelio pigmentato retinico?
A
Sebbene la malattia sia chiamata « epitelite pigmentaria », i reperti OCT mostrano che gli strati retinici esterni, come IZ (giunzione segmento interno/esterno) e EZ (zona ellissoidale), sono principalmente coinvolti. IZ è coinvolta nel 100% dei casi, EZ nel 95,6%, mentre le anomalie dell’EPR/membrana di Bruch si riscontrano solo nell’8,9% dei casi 2). Le alterazioni dell’EPR sono probabilmente secondarie.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Controversia sul concetto di malattia ARPE
Sezione intitolata “Controversia sul concetto di malattia ARPE”Il dibattito sul fatto che l’ARPE sia o meno un’entità patologica indipendente è ancora in corso. Due posizioni si contrappongono: quella che nega l’entità indipendente considerandola un « mito diagnostico » e quella che la sostiene come « non un mito diagnostico » 1, 3). Vengono esaminate le relazioni con MEWDS, AMN, APMPPE e la possibilità di inclusione nello spettro pachicoroideo.
ASHH: nuovo segno OCT dell’ARPE
Sezione intitolata “ASHH: nuovo segno OCT dell’ARPE”Sen et al. (2025) hanno riportato l’ASHH (Angular Sign of Henle Fiber Layer Hyperreflectivity) in casi presunti di ARPE 3).
Sen et al. (2025) hanno identificato l’ASHH e i flow void della coriocapillare all’OCTA in casi presunti di ARPE, suggerendo che l’ischemia coroidale potrebbe essere coinvolta nella patogenesi dell’ARPE 3). È stato proposto di considerare l’ARPE come una delle diagnosi differenziali della pachicoroide pigment epitheliopathy.
ARPE post-vaccinale e meccanismo immunitario
Sezione intitolata “ARPE post-vaccinale e meccanismo immunitario”Sasajima et al. (2022) hanno riportato un caso di ARPE insorto 31 giorni dopo la seconda dose del vaccino anti-COVID-19 4). Le interruzioni di EZ/IZ all’OCT si sono riparate in 5 settimane e l’acuità visiva è tornata a 1,5. È stata avanzata l’ipotesi che la reazione immunitaria post-vaccinale prenda di mira l’EPR o la retina esterna, provocando infiammazione.
Validazione dell’ipotesi di deficit di MerTK
Sezione intitolata “Validazione dell’ipotesi di deficit di MerTK”L’ipotesi di deficit di MerTK è attualmente ancora a livello di ipotesi e necessita di una validazione diretta su casi umani2). Tuttavia, il fatto che l’ARPE possa essere indotta anche da farmaci (agonisti del recettore D2) attira l’attenzione sul meccanismo secondo cui il disturbo del ritmo circadiano retinico mediato dal sistema dopaminergico altera l’eliminazione dei POS1, 2).
8. Riferimenti bibliografici
Sezione intitolata “8. Riferimenti bibliografici”- Kowalik-Jagodzinska M, Czajor K, Turno-Krecicka A. Acute retinal pigment epitheliitis during treatment of hyperprolactinaemia. BMC Ophthalmol. 2024;24:96.
- Kiliç R. Acute retinal pigment epitheliitis: a case presentation and literature review. Arq Bras Oftalmol. 2021;84(2):186-90.
- Sen A, Kala U, Chowdhury R, Shambhawi P, Juneja A, Divya NS, et al. Angular sign of Henle fiber layer hyperreflectivity in presumed acute retinal pigment epitheliitis. J Curr Ophthalmol. 2025;37:129-32.
- Sasajima H, Zako M, Aoyagi A, Ueta Y, Suzuki T. Acute retinal pigment epitheliitis following vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:832-7.
- Fouad YA, et al. Revisiting acute retinal pigment epitheliitis (Krill disease). Surv Ophthalmol. 2024;69(6):916-923.
- Heutinck PAT, et al. Acute retinal pigment epitheliitis using adaptive optics imaging: a case report. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):507.