Edema maculare associato a fingolimod

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• L’edema maculare associato a fingolimod (FAME) è un effetto collaterale dose-dipendente del fingolimod, farmaco per la sclerosi multipla.
• L’incidenza con la dose approvata (0,5 mg/die) è bassa, dallo 0 allo 0,5%, ma la maggior parte dei casi si verifica entro 3-4 mesi dall’inizio del trattamento.
• Spesso è asintomatico; il monitoraggio regolare con tomografia a coerenza ottica (OCT) è fondamentale per la diagnosi precoce.
• Il diabete, la storia di uveite e l’età superiore a 41 anni sono fattori di rischio.
• Il trattamento di prima scelta è la sospensione di fingolimod e, nella maggior parte dei casi, l’edema si risolve entro 6 mesi.
• Nei casi refrattari che non migliorano dopo la sospensione, possono essere necessari interventi aggiuntivi come steroidi, colliri con FANS o farmaci anti-VEGF.

1. Cos’è l’edema maculare associato a fingolimod

Il fingolimod (Gilenya) è la prima terapia modificante la malattia (DMT) orale per la sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). Modula i recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P), bloccando il rilascio dei linfociti dai linfonodi e sopprimendo la demielinizzazione autoimmune del sistema nervoso centrale ¹⁾.

L’edema maculare (ME) è un grave effetto collaterale oculare di questo farmaco, chiamato edema maculare associato a fingolimod (FAME)²⁾. In Giappone è stato commercializzato nel 2011 e, poiché l’esperienza con la somministrazione a lungo termine è limitata, è obbligatorio uno studio su tutti i casi come condizione di approvazione. Negli studi clinici internazionali, l’incidenza di edema maculare è stata dello 0,2% con 0,5 mg/die e dell’1,4% con 1,25 mg/die. Negli studi clinici nazionali, invece, non è stato osservato edema maculare.

Per i modulatori del recettore S1P più recenti della stessa classe (come siponimod), non è stato riportato un simile rischio di edema maculare negli studi clinici.

Q Con quale frequenza si verifica l'edema maculare associato a fingolimod?

A

L’incidenza con la dose approvata (0,5 mg/die) è bassa, dallo 0 allo 0,5% negli studi clinici internazionali. Con dosi elevate (1,25 mg/die) sale all’1-1,6%. Non si è verificato negli studi clinici nazionali. Per i dettagli, vedere la sezione “Cause e fattori di rischio”.

2. Principali sintomi e segni clinici

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

Immagine OCT che mostra i reperti caratteristici

Sintomi soggettivi

I principali sintomi riferiti dai pazienti con FAME sono i seguenti⁴⁾.

• Riduzione dell’acuità visiva centrale e offuscamento: è il disturbo più comune.
• Alterazioni della visione dei colori: il paziente nota anomalie nella percezione dei colori.
• Metamorfopsia: gli oggetti appaiono distorti.
• Micropsia: gli oggetti appaiono più piccoli.
• Scotoma: si osserva uno scotoma relativo o assoluto.

Nella maggior parte dei casi di edema maculare osservati negli studi clinici internazionali, i pazienti erano asintomatici. Può essere scoperto solo durante un esame di routine 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento.

Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante la visita)

• Riduzione dell’acuità visiva: misurata con la tabella di Snellen o simili.
• Riduzione della sensibilità al contrasto: valutata con la tabella di Pelli-Robson o simili.
• Anomalie della visione dei colori: rilevate con test di visione dei colori.
• Metamorfopsia: verificata con la griglia di Amsler.
• Reperti dell’esame del fundus oculare con pupilla dilatata: si osservano ispessimento retinico, cisti intraretiniche e alterazioni del colore della macula. Possono diventare più evidenti con la luce verde.

L’ME da moderata a grave (spessore foveale >300 μm) può essere rilevabile all’esame con lampada a fessura⁴⁾. L’ME lieve (spessore foveale 201-300 μm) richiede il rilevamento tramite OCT⁴⁾.

3. Cause e fattori di rischio

Nello sviluppo della FAME sono coinvolti la dose e la durata del trattamento con fingolimod, l’età del paziente e le comorbidità.

Di seguito sono riportati i tassi di incidenza dell’edema maculare nei principali studi clinici.

Studio/Popolazione	Gruppo da 0,5 mg	Gruppo ad alto dosaggio
Studio FREEDOMS/TRANSFORMS (SM)	0–0,5%	1–1,6% (1,25 mg)
Studio sul trapianto renale (+ ciclosporina)	—	1,3% (2,5 mg) / 2,2% (5,0 mg)

L’incidenza è dose-dipendente ed è bassa con la dose approvata (0,5 mg/die) ^{9, 10, 11)}.

L’esordio è più frequente entro 3-4 mesi dall’inizio del trattamento, ma sono stati riportati casi anche dopo 12 mesi ¹¹⁾. Ci sono anche casi a 2 settimane o 2 anni.

I fattori di rischio sono i seguenti ^{11, 12)}.

• Età superiore a 41 anni
• Diabete: in uno studio sul trapianto renale, l’incidenza è stata del 30% nei pazienti diabetici rispetto al 4% nei non diabetici.
• Retinopatia diabetica
• Anamnesi di uveite: in uno studio clinico sulla SM, l’incidenza è stata circa del 20% nei pazienti con precedenti di uveite, rispetto allo 0,6% in quelli senza.
• Anamnesi di intervento chirurgico oculare
• Malattie dei vasi retinici

Prevenzione e cura quotidiana

Dopo aver iniziato l’assunzione di fingolimod, è necessario sottoporsi a un esame oculistico di base prima della somministrazione. Si consiglia di visitare regolarmente un oculista 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento, a 6 mesi e successivamente ogni anno. In caso di comparsa di sintomi come diminuzione della vista, offuscamento o distorsione delle immagini, consultare immediatamente un oculista.

Q Quali pazienti sono più inclini a sviluppare FAME?

A

I pazienti di età superiore a 41 anni, con diabete (specialmente se con retinopatia diabetica) o con precedenti di uveite sono a rischio più elevato. Nei casi con precedenti di uveite, l’incidenza raggiunge circa il 20%. Anche precedenti di chirurgia oculare e malattie vascolari retiniche sono fattori di rischio.

4. Diagnosi e metodi di esame

Per la diagnosi precoce dell’edema maculare indotto da farmaci, è obbligatorio un esame oftalmologico comprensivo di fundus oculi 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento. L’esame è necessario anche se il paziente lamenta disturbi visivi.

Esami di imaging

• Tomografia a coerenza ottica (OCT): fornisce immagini tomografiche retiniche ad alta risoluzione in modo non invasivo. Consente la valutazione quantitativa della distribuzione del liquido sottoretinico ed è più sensibile della biomicroscopia con lampada a fessura, specialmente nell’ME lieve. Si raccomanda la misurazione dello spessore retinico foveale mediante OCT a dominio spettrale (SD-OCT).
• Angiografia con fluoresceina (IVFA): nella fase precoce mostra dilatazione dei capillari perifoveali. Nella fase tardiva si osserva fuoriuscita di fluoresceina extravascolare, indicando un’aumentata permeabilità vascolare ⁸⁾. OCT e IVFA hanno un’elevata sensibilità per la rilevazione dell’ME e sono utili anche per identificare l’eziologia.

Diagnosi differenziale

Nei pazienti con SM che presentano disturbi visivi, è importante la diagnosi differenziale con la neurite ottica (ON) ⁴⁾. Di seguito sono riportati i punti di differenziazione tra le due condizioni.

Reperti	Edema maculare (ME)	Neurite ottica (ON)
Dolore	Assente	Esacerbato dal movimento oculare
Metamorfopsia	Presente	Rara
RAPD	Assente	Comune
OCT	Ispessimento maculare	Ispessimento dello strato di fibre nervose retiniche peripapillari (RNFL) → assottigliamento
IVFA	Perdita maculare	Perdita dalla papilla ottica
Risonanza magnetica (RM)	Normale	Enhancement del nervo ottico

5. Trattamento standard

La gestione della FAME prevede come prima scelta la sospensione di fingolimod. Di solito, la condizione si risolve entro 6 mesi dalla sospensione ^{9, 10)}. La diagnosi precoce è fondamentale per migliorare la prognosi.

La sospensione del farmaco porta a miglioramento in molti casi. Tuttavia, esistono casi che non migliorano. È necessario prestare attenzione al rischio di recidiva della sclerosi multipla dopo la sospensione e al rischio di reintroduzione dopo una sospensione di oltre due settimane. La decisione di sospendere o modificare la terapia modificante la malattia deve bilanciare il rischio di peggioramento della malattia demielinizzante.

Oltre alla sospensione di fingolimod, non esiste un consenso consolidato sulla gestione della FAME. I farmaci utilizzati per accelerare la risoluzione sono i seguenti:

• FANS topici in collirio: nepafenac, bromfenac, ketorolac, ecc.
• Steroidi: prednisolone, desametasone, difluprednato, triamcinolone (collirio, sottocongiuntivale, intravitreale).
• Inibitori dell’anidrasi carbonica: acetazolamide.
• Farmaci anti-VEGF: iniezione intravitreale di ranibizumab.

Molti di questi vengono utilizzati in combinazione con la sospensione di fingolimod, ma esistono anche casi clinici di risposta senza sospensione. Tuttavia, a causa della bassa incidenza di FAME, mancano evidenze di alta qualità per qualsiasi regime terapeutico.

Monitoraggio

La FDA raccomanda il seguente programma di monitoraggio⁴⁾.

• Prima dell’inizio del trattamento: esame oculistico di base (acuità visiva, pressione intraoculare, esame del fondo oculare con dilatazione pupillare, OCT)
• Dopo 3-4 mesi: riesame
• Dopo 6 mesi: riesame
• Successivamente: una volta all’anno

I pazienti con precedenti di uveite o diabete, o che usano altri farmaci correlati all’EM, necessitano di un monitoraggio più attento.

Avvertenze ed effetti collaterali del trattamento

Dopo la sospensione di fingolimod, la sclerosi multipla può riacutizzarsi. Anche la reintroduzione dopo più di due settimane di interruzione comporta rischi. La decisione di sospendere o cambiare il farmaco deve essere presa in collaborazione tra l’oculista e il neurologo. Nella FAME refrattaria, possono essere necessari ulteriori interventi come iniezioni sottocongiuntivali o intravitreali di steroidi.

Q Se si sospende il fingolimod, l'edema maculare guarisce sempre?

A

La maggior parte dei casi si risolve entro sei mesi dalla sospensione. Tuttavia, esistono casi refrattari che non migliorano e possono richiedere trattamenti aggiuntivi come FANS topici, steroidi o farmaci anti-VEGF. Per i dettagli, vedere la sezione “Trattamento standard”.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

L’edema maculare è caratterizzato dall’accumulo di liquido nello strato plessiforme esterno e nello strato granulare interno della retina. La rottura della barriera emato-retinica (BER) consente il passaggio di proteine nel tessuto retinico, causando un aumento della pressione osmotica e la ritenzione di liquidi ³⁾.

La BER è composta da due componenti. La BER interna è mantenuta dalle giunzioni strette (TJ) tra le cellule endoteliali dei vasi retinici. La BER esterna è sostenuta dalle TJ tra le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) ³⁾. Le cause della rottura della BER includono insufficienza vascolare retinica, infiammazione, trazione da membrane patologiche, danno all’epitelio pigmentato retinico e farmaci ⁴⁾.

Il fingolimod è un analogo strutturale della S1P ⁴⁾. Il metabolita attivo fingolimod fosfato si lega ai recettori S1P1 e S1P, agendo come antagonista funzionale attraverso l’internalizzazione e la degradazione del recettore ⁵⁾. L’effetto terapeutico è dovuto al sequestro dei linfociti nei linfonodi attraverso il legame con il recettore S1P1.

Il meccanismo esatto di FAME non è noto, ma si ipotizza che l’antagonismo del recettore S1P1 riduca le giunzioni strette (TJ) tra i periciti e le cellule endoteliali, aumentando la permeabilità vascolare della BRB^{4, 6)}.

Copland et al. (2012) hanno riportato che, in un modello murino di uveite, la somministrazione di dosi terapeutiche di fingolimod sopprimeva rapidamente l’infiammazione retinica, riduceva l’infiltrazione di macrofagi e cellule T CD4+ e manteneva la barriera emato-oculare⁷⁾. Questo risultato suggerisce una duplice natura del fingolimod: da un lato sopprime l’infiammazione intraoculare, ma dall’altro può indurre la rottura della BRB attraverso l’azione sui recettori S1P.

Q Perché il fingolimod causa edema maculare?

A

Si ritiene che il metabolita attivo del fingolimod antagonizzi il recettore S1P1, riducendo le giunzioni strette (TJ) tra le cellule endoteliali vascolari. Ciò aumenta la permeabilità della barriera emato-retinica, portando all’accumulo di liquido nella retina e causando edema maculare.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o in sperimentazione clinica e non rappresentano trattamenti standard disponibili negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per gli specialisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

A causa della bassa incidenza di FAME, mancano evidenze di alta qualità sui regimi terapeutici. Attualmente non esiste un consenso consolidato.

Sono stati riportati casi in cui l’edema maculare è stato gestito con FANS topici o steroidi senza sospendere fingolimod. Nei pazienti in cui è essenziale continuare la terapia per la SM, la strategia di gestione della FAME mantenendo il farmaco rappresenta un’importante questione da approfondire.

Per i modulatori del recettore S1P di nuova generazione come siponimod, non è stato riportato un rischio simile di edema maculare negli studi clinici. Comprendere l’impatto delle differenze nella selettività recettoriale sul rischio di EM è un obiettivo di ricerca futuro.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
2. Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
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7. Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
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