Edema Macular Relacionado ao Fingolimode

Pontos-chave de relance

O edema macular associado ao fingolimode (FAME) é um efeito colateral dose-dependente do medicamento fingolimode para esclerose múltipla.
A taxa de incidência na dose aprovada (0,5 mg/dia) é baixa (0–0,5%), mas a maioria dos casos ocorre nos primeiros 3–4 meses de tratamento.
Frequentemente assintomático, portanto o monitoramento regular com tomografia de coerência óptica (OCT) é fundamental para a detecção precoce.
Os fatores de risco incluem diabetes, histórico de uveíte e idade acima de 41 anos.
O tratamento de primeira linha é a descontinuação do fingolimode, e na maioria dos casos o edema macular desaparece em 6 meses.
Em casos refratários que não melhoram após a descontinuação, intervenções adicionais como corticosteroides, colírios AINEs ou medicamentos anti-VEGF são necessários.

1. O que é o Edema Macular Associado ao Fingolimode?

O fingolimode (Imusera/Gilenya) é a primeira terapia modificadora da doença (DMT) oral para esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR). Ele modula os receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), impedindo a liberação de linfócitos dos linfonodos, suprimindo assim a desmielinização autoimune no sistema nervoso central¹⁾.

O edema macular (EM) é um efeito colateral ocular grave deste medicamento, denominado Edema Macular Associado ao Fingolimode (EMAF)²⁾. Foi lançado no Japão em 2011 e, devido à experiência limitada com uso a longo prazo, uma investigação de todos os casos é obrigatória como condição de aprovação. Em ensaios clínicos internacionais, a incidência de edema macular foi de 0,2% na dose de 0,5 mg/dia e 1,4% na dose de 1,25 mg/dia. Por outro lado, nenhum edema macular foi observado em ensaios clínicos nacionais.

Para moduladores de receptores S1P mais recentes da mesma classe (como siponimode), risco semelhante de edema macular não foi relatado em ensaios clínicos.

Q Com que frequência ocorre o edema macular associado ao fingolimode?

A taxa de incidência na dose aprovada (0,5 mg/dia) é baixa, de 0 a 0,5% em ensaios clínicos internacionais. Na dose alta (1,25 mg/dia), aumenta para 1 a 1,6%. Não foi observado em ensaios clínicos nacionais. Consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” para detalhes.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

Imagem de OCT mostrando edema macular associado ao fingolimode. A seta aponta para acúmulo de fluido intraretiniano.

Sintomas subjetivos

Os principais sintomas relatados por pacientes com FAME são os seguintes⁴⁾.

Diminuição da visão central ou embaçamento: A queixa mais comum.
Alteração na percepção de cores: Percebe anormalidade na visão de cores.
Metamorfopsia: Ver objetos distorcidos.
Micropsia: Ver objetos menores.
Escotoma: Presença de escotoma relativo ou absoluto.

A maioria dos casos de edema macular que surgiram em ensaios clínicos no exterior foi assintomática. Podem ser descobertos pela primeira vez em exames de rotina 3 a 4 meses após o início do tratamento.

Achados Clínicos (achados que o médico confirma durante o exame)

Redução da acuidade visual: Medida com a tabela de Snellen ou similar.
Redução da sensibilidade ao contraste: Avaliada com a tabela de Pelli-Robson ou similar.
Anomalia na visão de cores: Detectada por teste de visão de cores.
Metamorfopsia: Confirmada com a tabela de Amsler.
Achados do exame de fundo de olho com midríase: espessamento retiniano, cistos intraretinianos, alteração da coloração macular. Podem se tornar mais evidentes com luz verde.

O edema macular moderado a grave (espessura foveal >300 μm) pode ser confirmado por exame de lâmpada de fenda⁴⁾. O edema macular leve (espessura foveal 201–300 μm) requer detecção por OCT⁴⁾.

3. Causas e Fatores de Risco

Os fatores de risco para o desenvolvimento de EAM incluem dose e duração do tratamento com fingolimode, idade do paciente e comorbidades.

As taxas de incidência de edema macular nos principais ensaios clínicos são mostradas abaixo.

Ensaio/Grupo	Grupo 0,5 mg	Grupo de dose alta
Ensaios FREEDOMS/TRANSFORMS (EM)	0 a 0,5%	1 a 1,6% (1,25 mg)
Ensaio de transplante renal (+ ciclosporina)	—	1,3% (2,5 mg) / 2,2% (5,0 mg)

A taxa de incidência é dose-dependente e baixa na dose aprovada (0,5 mg/dia) ^{9, 10, 11)}.

O início ocorre mais frequentemente dentro de 3-4 meses após o início do tratamento, mas também foram relatados casos após 12 meses ou mais ¹¹⁾. Há também casos em 2 semanas ou 2 anos.

Os fatores de risco são os seguintes ^{11, 12)}:

Idade acima de 41 anos
Diabetes: Em estudos de transplante renal, a taxa de incidência foi de 30% em pacientes diabéticos versus 4% em não diabéticos.
Retinopatia diabética
Histórico de uveíte: Em ensaios clínicos de EM, a incidência foi de 0,6% em pacientes sem histórico, enquanto em pacientes com histórico foi de aproximadamente 20%, significativamente maior.
Histórico de cirurgia ocular
Doenças vasculares da retina

Q Quais pacientes são mais propensos a desenvolver FAME?

Pacientes com mais de 41 anos, diabéticos (especialmente com retinopatia diabética) e aqueles com histórico de uveíte apresentam alto risco. Em casos com histórico de uveíte, a incidência chega a cerca de 20%. Histórico de cirurgia ocular ou doenças vasculares da retina também são fatores de risco.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Para a detecção precoce do edema macular induzido por medicamentos, é obrigatório realizar exame oftalmológico incluindo fundoscopia 3 a 4 meses após o início do tratamento. O exame também é necessário se o paciente relatar deficiência visual.

Exames de Imagem

Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Fornece imagens de corte transversal da retina de alta resolução e não invasivas. Permite avaliação quantitativa da distribuição de fluido sub-retiniano, sendo mais sensível que a biomicroscopia de lâmpada de fenda, especialmente no edema macular leve. Recomenda-se a medição da espessura foveal por OCT de domínio espectral (SD-OCT).
Angiografia Fluoresceínica (IVFA): Na fase inicial, mostra dilatação capilar perifoveal. Na fase tardia, mostra extravasamento de fluoresceína para o espaço extravascular, indicando aumento da permeabilidade vascular⁸⁾. OCT e IVFA têm alta sensibilidade na detecção do edema macular e também são úteis para identificar a causa.

Diagnóstico diferencial

Em pacientes com EM que apresentam deficiência visual, é importante diferenciar da neurite óptica (ON) ⁴⁾. Os pontos de diferenciação entre ambos são mostrados abaixo.

Achado	Edema macular (EM)	Neurite óptica (ON)
Dor	Ausente	Piora com movimentos oculares
Metamorfopsia	Presente	Raro
RAPD	Ausente	Comum
OCT	Espessamento macular	Espessamento da camada de fibras nervosas da retina peripapilar (RNFL) → afinamento
IVFA	Vazamento macular	Vazamento do disco óptico
Ressonância magnética	Normal	Realce de contraste do nervo óptico

5. Tratamento Padrão

O manejo da FAME é a descontinuação do fingolimode como primeira escolha. Geralmente, desaparece dentro de 6 meses após a descontinuação ^{9, 10)}. A detecção precoce é a chave para melhorar o prognóstico.

A maioria dos casos melhora com a descontinuação. No entanto, existem casos que não melhoram. Deve-se atentar ao risco de recidiva da esclerose múltipla após a descontinuação e ao risco de reintrodução após interrupção por mais de 2 semanas. Ao descontinuar ou alterar a terapia modificadora da doença, é necessário equilibrar o risco de agravamento da doença desmielinizante.

Além da descontinuação do fingolimode, não há consenso sobre o manejo do EMF. Os medicamentos usados para acelerar a resolução incluem:

AINEs tópicos: nepafenaco, bromfenaco, cetorolaco.
Esteroides: prednisolona, dexametasona, difluprednato, triancinolona (colírio, subconjuntival, intravítreo).
Inibidores da anidrase carbônica: acetazolamida.
Anti-VEGF: injeção intravítrea de ranibizumabe.

A maioria é usada em conjunto com a descontinuação do fingolimode, mas há relatos de casos com resposta sem descontinuação. No entanto, devido à baixa incidência de EMF, faltam evidências de alta qualidade para qualquer regime terapêutico.

Monitoramento

A FDA recomenda o seguinte cronograma de monitoramento ⁴⁾.

Antes do início do tratamento: Exame oftalmológico de base (acuidade visual, pressão intraocular, exame de fundo de olho com dilatação, OCT)
Após 3–4 meses: Reexame
Após 6 meses: Reexame
Depois: Uma vez por ano

Pacientes com histórico de uveíte, diabetes ou que usam outros medicamentos relacionados ao edema macular necessitam de monitoramento mais rigoroso.

Q O edema macular sempre desaparece com a descontinuação do fingolimode?

A maioria dos casos desaparece dentro de 6 meses após a descontinuação. No entanto, existem casos refratários que não melhoram e podem necessitar de tratamento adicional com AINEs tópicos, corticosteroides ou anti-VEGF. Consulte a seção “Tratamento Padrão” para detalhes.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

O edema macular é caracterizado pelo acúmulo de líquido na camada plexiforme externa e na camada granular interna da retina. A ruptura da barreira hematorretiniana (BHR) permite a passagem de proteínas para o tecido retiniano, aumentando a pressão osmótica e causando retenção de líquidos ³⁾.

A BHR é composta por dois componentes: a BHR interna é mantida pelas junções oclusivas entre as células endoteliais dos vasos retinianos, e a BHR externa é mantida pelas junções oclusivas entre as células do epitélio pigmentar da retina (EPR) ³⁾. As causas da ruptura da BHR incluem insuficiência vascular retiniana, inflamação, tração por membranas patológicas, disfunção do EPR e medicamentos ⁴⁾.

O fingolimode é um análogo estrutural do S1P ⁴⁾. O metabólito ativo, fosfato de fingolimode, liga-se aos receptores S1P1 e S1P, atuando como antagonista funcional por meio da internalização e degradação dos receptores ⁵⁾. O efeito terapêutico decorre da retenção de células T nos linfonodos através da ligação ao receptor S1P1.

O mecanismo exato do FAME é desconhecido, mas acredita-se que o antagonismo do receptor S1P1 reduza as junções oclusivas entre pericitos e células endoteliais, aumentando a permeabilidade vascular da BHR ^{4, 6)}.

Copland et al. (2012) relataram que a administração de doses terapêuticas de fingolimode em um modelo de uveíte murina suprimiu rapidamente a inflamação retiniana, reduziu a infiltração de macrófagos e células T CD4+ e manteve a barreira hemato-ocular ⁷⁾. Esses resultados sugerem uma dualidade do fingolimode: por um lado, suprime a inflamação intraocular, mas por outro, pode causar ruptura da BHR por meio de seu efeito nos receptores S1P.

Q Por que o fingolimode causa edema macular?

Acredita-se que o metabólito ativo do fingolimode antagonize o receptor S1P1, reduzindo as junções estreitas entre as células endoteliais vasculares. Isso aumenta a permeabilidade da barreira hematorretiniana, levando ao acúmulo de líquido na retina e ao edema macular.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)

Devido à baixa incidência de FAME, faltam evidências de alta qualidade sobre regimes de tratamento. Atualmente, não há consenso estabelecido.

Há relatos de casos isolados de manejo do edema macular com AINEs tópicos ou esteroides sem interromper o fingolimode. Em pacientes que necessitam de continuação do tratamento da EM, a estratégia de manejo do FAME sob continuação do medicamento é um importante tópico de pesquisa futura.

Para moduladores do receptor S1P de nova geração, como o siponimode, risco semelhante de edema macular não foi relatado em ensaios clínicos. A elucidação do impacto da diferença na seletividade do receptor sobre o risco de EM é um tópico de pesquisa futura.

8. Referências

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