ادم ماکولا مرتبط با فینگولیمود

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• ادم ماکولار مرتبط با فینگولیمود (FAME) یک عارضه جانبی وابسته به دوز داروی فینگولیمود است که برای درمان مولتیپل اسکلروزیس استفاده می‌شود.
• میزان بروز با دوز تأیید شده (0.5 میلی‌گرم در روز) پایین و بین 0 تا 0.5% است، اما بیشترین موارد در 3 تا 4 ماه اول پس از شروع درمان رخ می‌دهد.
• در بسیاری موارد بدون علامت است و پایش منظم با توموگرافی انسجام نوری (OCT) کلید تشخیص زودهنگام است.
• عوامل خطر شامل دیابت، سابقه یوئیت، و سن بالای 41 سال است.
• اولین خط درمان قطع فینگولیمود است و در بسیاری از موارد طی ۶ ماه برطرف می‌شود.
• در موارد مقاوم که پس از قطع بهبود نمی‌یابند، مداخلات اضافی مانند استروئیدها، قطره‌های NSAIDs و داروهای ضد VEGF ضروری است.

۱. ادم ماکولا مرتبط با فینگولیمود چیست؟

فینگولیمود (ایموسرا/گیلنیا) اولین درمان اصلاح‌کننده بیماری خوراکی (DMT) برای مولتیپل اسکلروزیس عودکننده-فروکش‌کننده (RRMS) است. این دارو با تعدیل گیرنده اسفنگوزین-۱-فسفات (S1P) و جلوگیری از خروج لنفوسیت‌ها از غدد لنفاوی، دمیلیناسیون خودایمنی سیستم عصبی مرکزی را مهار می‌کند¹⁾.

ادم ماکولا (ME) یک عارضه جانبی چشمی جدی این دارو است که ادم ماکولای مرتبط با فینگولیمود (FAME) نامیده می‌شود ²⁾. این دارو در سال ۲۰۱۱ در ژاپن عرضه شد و به دلیل تجربه محدود مصرف طولانی‌مدت، بررسی تمام موارد به عنوان شرط تأیید الزامی است. در کارآزمایی‌های بالینی خارجی، بروز ادم ماکولا با دوز ۰.۵ میلی‌گرم در روز ۰.۲٪ و با دوز ۱.۲۵ میلی‌گرم در روز ۱.۴٪ بود. در کارآزمایی‌های بالینی داخلی ژاپن، ادم ماکولا مشاهده نشد.

در مورد تعدیل‌کننده‌های جدیدتر گیرنده S1P از همین کلاس (مانند سیپونیمود)، خطر مشابه ادم ماکولا در کارآزمایی‌های بالینی گزارش نشده است.

Q ادم ماکولای مرتبط با فینگولیمود با چه فراوانی رخ می‌دهد؟

A

بروز با دوز تأیید شده (۰.۵ میلی‌گرم در روز) در کارآزمایی‌های بالینی خارجی پایین و بین ۰ تا ۰.۵٪ است. با دوز بالا (۱.۲۵ میلی‌گرم در روز) به ۱ تا ۱.۶٪ افزایش می‌یابد. در کارآزمایی‌های بالینی داخلی ژاپن مشاهده نشد. برای جزئیات به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

????????????????????????????????????????OCT??????????????????????

علائم ذهنی

علائم اصلی که بیماران FAME گزارش می‌کنند به شرح زیر است⁴⁾.

• کاهش دید مرکزی و تاری دید: شایع‌ترین شکایت است.
• تغییر در دید رنگ‌ها: بیماران ناهنجاری در نحوه دیدن رنگ‌ها را احساس می‌کنند.
• دگرنمایی (مورفولوپسی): اشیاء کج و کوله دیده می‌شوند.
• میکروپسی (ریزبینی): اشیاء کوچکتر از اندازه واقعی دیده می‌شوند.
• اسکوتوم (نقطه کور): اسکوتوم نسبی یا مطلق مشاهده می‌شود.

بیشتر موارد ادم ماکولا که در کارآزمایی‌های بالینی خارجی مشاهده شد، بدون علامت بودند. ممکن است برای اولین بار در معاینات دوره‌ای ۳ تا ۴ ماه پس از شروع درمان کشف شوند.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

• کاهش بینایی: با استفاده از نمودار اسنلن و غیره اندازه‌گیری می‌شود.
• کاهش حساسیت کنتراست: با استفاده از نمودار پلی-رابسون و غیره ارزیابی می‌شود.
• ناهنجاری دید رنگی: با آزمایش دید رنگی تشخیص داده می‌شود.
• دگرنمایی (مترامورفوپسی): با نمودار آمسلر تأیید می‌شود.
• یافته‌های معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده: ضخیم‌شدن شبکیه، کیست‌های داخل شبکیه و تغییر رنگ ماکولا مشاهده می‌شود. ممکن است با نور سبز واضح‌تر شود.

ME متوسط تا شدید (ضخامت مرکز ماکولا >300 میکرومتر) ممکن است با معاینه با لامپ شکاف قابل تشخیص باشد⁴⁾. ME خفیف (ضخامت مرکز ماکولا 201-300 میکرومتر) نیاز به تشخیص با OCT دارد⁴⁾.

3. علل و عوامل خطر

بروز FAME به دوز و مدت مصرف فینگولیمود، سن بیمار و بیماری‌های همراه بستگی دارد.

نرخ بروز ادم ماکولا در کارآزمایی‌های بالینی اصلی در زیر نشان داده شده است.

کارآزمایی/جمعیت	گروه 0.5 میلی‌گرم	گروه دوز بالا
آزمایش‌های FREEDOMS/TRANSFORMS (MS)	0 تا 0.5%	1 تا 1.6% (1.25 میلی‌گرم)
آزمایش پیوند کلیه (+ سیکلوسپورین)	—	1.3% (2.5 میلی‌گرم) / 2.2% (5.0 میلی‌گرم)

میزان بروز وابسته به دوز است و در دوز تأیید شده (0.5 میلی‌گرم در روز) پایین است ^{9, 10, 11)}.

شایع‌ترین زمان بروز، ۳ تا ۴ ماه پس از شروع درمان است، اما مواردی از بروز پس از ۱۲ ماه یا بیشتر نیز گزارش شده است ¹¹⁾. مواردی از بروز در ۲ هفته یا ۲ سال نیز وجود دارد.

عوامل خطر به شرح زیر است ^{11, 12)}:

• سن بالای ۴۱ سال
• دیابت: در مطالعه پیوند کلیه، میزان بروز در بیماران دیابتی ۳۰٪ در مقابل ۴٪ در بیماران غیردیابتی بود.
• رتینوپاتی دیابتی
• سابقه یووئیت: در کارآزمایی بالینی MS، میزان بروز در افراد بدون سابقه ۰.۶٪ در مقابل حدود ۲۰٪ در افراد با سابقه بود که به طور قابل توجهی بالاتر است.
• سابقه جراحی چشم
• بیماری‌های عروق شبکیه

پیشگیری و مراقبت روزانه

پس از شروع مصرف فینگولیمود، قبل از تجویز، یک معاینه پایه چشم انجام دهید. ۳ تا ۴ ماه پس از شروع مصرف، ۶ ماه بعد و سپس سالانه به طور منظم به چشم‌پزشک مراجعه کنید. در صورت بروز علائمی مانند کاهش بینایی، تاری دید یا دیدن اشیاء به صورت کج، بلافاصله با چشم‌پزشک مشورت کنید.

Q کدام بیماران بیشتر در معرض ابتلا به FAME هستند؟

A

افراد بالای ۴۱ سال، مبتلایان به دیابت (به ویژه با رتینوپاتی دیابتی) و بیماران با سابقه یووئیت در معرض خطر بالایی هستند. در موارد سابقه یووئیت، میزان بروز به حدود ۲۰٪ می‌رسد. سابقه جراحی چشم و بیماری‌های عروق شبکیه نیز عوامل خطر هستند.

۴. تشخیص و روش‌های آزمایش

برای تشخیص زودهنگام ادم ماکولای ناشی از دارو، انجام معاینات چشمی شامل معاینه فوندوس ۳ تا ۴ ماه پس از شروع درمان ضروری است. در صورت شکایت بیمار از اختلال بینایی نیز معاینه لازم است.

آزمایش‌های تصویربرداری

• توموگرافی انسجام نوری (OCT): یک روش غیرتهاجمی که تصاویر مقطعی با وضوح بالا از شبکیه ارائه می‌دهد. امکان ارزیابی کمی توزیع مایع زیر شبکیه را فراهم می‌کند و به‌ویژه در ادم ماکولار خفیف نسبت به میکروسکوپ با لامپ شکاف حساسیت بیشتری دارد. اندازه‌گیری ضخامت ماکولای مرکزی با OCT دامنه طیفی (SD-OCT) توصیه می‌شود.
• آنژیوگرافی فلورسین (IVFA): در فاز اولیه، گشادشدگی مویرگ‌های اطراف فووآ مشاهده می‌شود. در فاز پایانی، نشت فلورسین به خارج از عروق دیده می‌شود که نشان‌دهنده افزایش نفوذپذیری عروقی است⁸⁾. OCT و IVFA حساسیت بالایی در تشخیص ادم ماکولار دارند و در تعیین علت نیز مفید هستند.

تشخیص افتراقی

در بیماران MS با اختلال بینایی، افتراق از نوریت اپتیک (ON) مهم است⁴⁾. نکات افتراقی این دو در زیر آورده شده است.

یافته	ادم ماکولا (ME)	نوریت اپتیک (ON)
درد	ندارد	با حرکت چشم تشدید می‌شود
دگرنمایی (مترامورفوپسیا)	وجود دارد	نادر
RAPD	ندارد	شایع
OCT	ضخامت ماکولا	ضخیم شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه اطراف دیسک بینایی (RNFL) → نازک شدن
IVFA	نشت ماکولا	نشت از دیسک بینایی
MRI	طبیعی	افزایش کنتراست عصب بینایی

۵. روش‌های درمانی استاندارد

مدیریت FAME، قطع فینگولیمود اولین انتخاب است. معمولاً ظرف ۶ ماه پس از قطع دارو برطرف می‌شود^{9, 10)}. تشخیص زودهنگام کلید بهبود پیش‌آگهی است.

در بسیاری از موارد با قطع مصرف دارو بهبود حاصل می‌شود. با این حال، مواردی نیز وجود دارند که بهبود نمی‌یابند. باید به خطر عود مولتیپل اسکلروزیس پس از قطع دارو و خطر بازگشت بیماری در صورت قطع بیش از دو هفته و شروع مجدد توجه داشت. در قطع یا تغییر درمان‌های تعدیل‌کننده بیماری، باید خطر تشدید بیماری دمیلینه‌کننده را سنجید.

به غیر از قطع فینگولیمود، اجماعی در مورد مدیریت FAME وجود ندارد. داروهای مورد استفاده برای تسریع برطرف شدن عبارتند از:

• قطره‌های چشمی NSAIDs موضعی: نپافناک، برومفناک، کتورولاک و غیره.
• استروئیدها: پردنیزولون، دگزامتازون، دیفلوپردنات، تریامسینولون (قطره چشمی، زیر ملتحمه، تزریق داخل زجاجیه).
• مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز: استازولامید.
• داروهای ضد VEGF: تزریق داخل زجاجیه رانیبیزوماب.

بسیاری از این درمان‌ها همراه با قطع فینگولیمود استفاده می‌شوند، اما گزارش‌هایی از موارد موفقیت‌آمیز بدون قطع آن نیز وجود دارد. با این حال، به دلیل بروز کم FAME، شواهد با کیفیت بالا برای هر یک از رژیم‌های درمانی ناکافی است.

پایش

FDA برنامه پایش زیر را توصیه می‌کند⁴⁾.

• قبل از شروع درمان: معاینه پایه چشم (حدت بینایی، فشار چشم، معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده، OCT)
• پس از ۳ تا ۴ ماه: معاینه مجدد
• پس از ۶ ماه: معاینه مجدد
• پس از آن: سالی یک بار

بیمارانی که سابقه یووئیت یا دیابت دارند یا از داروهای دیگری که با ادم ماکولا مرتبط هستند استفاده می‌کنند، نیاز به نظارت دقیق‌تری دارند.

نکات احتیاطی و عوارض جانبی درمان

پس از قطع فینگولیمود، احتمال عود مولتیپل اسکلروزیس وجود دارد. همچنین در صورت تجویز مجدد پس از بیش از دو هفته قطع دارو، خطراتی به همراه دارد. تصمیم‌گیری برای قطع یا تغییر دارو باید با همکاری چشم‌پزشک و متخصص مغز و اعصاب انجام شود. در FAME مقاوم، ممکن است مداخلات بیشتری مانند تزریق زیرملتحمه‌ای یا داخل زجاجیه‌ای استروئید لازم باشد.

Q آیا با قطع فینگولیمود، ادم ماکولا حتماً بهبود می‌یابد؟

A

بیشتر موارد طی شش ماه پس از قطع دارو برطرف می‌شوند. با این حال، موارد مقاوم به درمان نیز وجود دارد که ممکن است نیاز به درمان‌های اضافی مانند NSAIDs موضعی، استروئیدها یا داروهای ضد VEGF داشته باشند. برای جزئیات بیشتر به بخش «روش‌های درمانی استاندارد» مراجعه کنید.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ادم ماکولا با تجمع مایع در لایه شبکه‌ای خارجی و لایه دانه‌دار داخلی شبکیه مشخص می‌شود. به دلیل شکست سد خونی-شبکیه‌ای (BRB)، پروتئین‌ها به بافت شبکیه نفوذ کرده و با افزایش فشار اسمزی، آب تجمع می‌یابد ³⁾.

BRB از دو جزء تشکیل شده است: BRB داخلی توسط اتصالات محکم بین سلول‌های اندوتلیال عروق شبکیه حفظ می‌شود و BRB خارجی توسط اتصالات محکم بین سلول‌های اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه (RPE) تأمین می‌گردد ³⁾. علل شکست BRB شامل نارسایی عروق شبکیه، التهاب، کشش ناشی از غشاهای پاتولوژیک، آسیب اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه و داروها است ⁴⁾.

فینگولیمود یک آنالوگ ساختاری S1P است ⁴⁾. متابولیت فعال آن، فینگولیمود فسفات، به گیرنده S1P1 و گیرنده‌های S1P متصل شده و از طریق درونی‌سازی و تخریب گیرنده به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی عمل می‌کند ⁵⁾. اثر درمانی آن از طریق اتصال به گیرنده S1P1 و ایجاد تجمع سلول‌های T در غدد لنفاوی حاصل می‌شود.

مکانیسم دقیق FAME ناشناخته است، اما تصور می‌شود که آنتاگونیسم گیرنده S1P1 باعث کاهش اتصالات محکم (TJ) بین پری‌سیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال شده و نفوذپذیری عروقی سد خونی-شبکیه (BRB) را افزایش می‌دهد^{4, 6)}.

کوپلند و همکاران (2012) گزارش کردند که تجویز دوز درمانی فینگولیمود در مدل یووئیت موش، التهاب شبکیه را به سرعت مهار کرده، نفوذ ماکروفاژها و سلول‌های CD4+ T را کاهش داده و سد خونی-چشمی را حفظ می‌کند⁷⁾. این نتیجه نشان‌دهنده دوگانگی فینگولیمود است: از یک سو التهاب داخل چشمی را مهار می‌کند و از سوی دیگر می‌تواند از طریق اثر بر گیرنده‌های S1P باعث اختلال در سد خونی-شبکیه شود.

Q چرا فینگولیمود باعث ادم ماکولا می‌شود؟

A

متابولیت فعال فینگولیمود با آنتاگونیسم گیرنده S1P1، اتصالات محکم (TJ) بین سلول‌های اندوتلیال عروقی را کاهش می‌دهد. این امر نفوذپذیری سد خونی-شبکیه را افزایش داده و مایع در شبکیه جمع شده و منجر به ادم ماکولا می‌شود.

---

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیقاتی یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی ارائه شوند. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های آینده پزشکی است.

به دلیل شیوع پایین FAME، شواهد با کیفیت بالا در مورد رژیم‌های درمانی کافی نیست. در حال حاضر هیچ اجماع ثابت شده‌ای وجود ندارد.

گزارش‌های موردی پراکنده‌ای وجود دارد که در آنها ادم ماکولا با NSAIDs موضعی یا استروئیدها بدون قطع فینگولیمود مدیریت شده است. در بیمارانی که ادامه درمان MS ضروری است، استراتژی مدیریت FAME در حین ادامه دارو یک موضوع مهم برای بررسی در آینده است.

در مورد تعدیل‌کننده‌های جدیدتر گیرنده S1P مانند سیپونیمود، خطر مشابه ادم ماکولا در کارآزمایی‌های بالینی گزارش نشده است. روشن شدن تأثیر تفاوت در انتخاب‌پذیری گیرنده بر خطر ME موضوع تحقیقات آینده است.

---

۸. منابع

1. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
2. Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
3. Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
4. Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
5. Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
6. Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
7. Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
8. Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
9. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
10. Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
11. Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
12. Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.