Phù Hoàng Điểm Liên Quan Đến Fingolimod

Điểm chính trong nháy mắt

Phù hoàng điểm liên quan đến fingolimod (FAME) là tác dụng phụ phụ thuộc liều của thuốc điều trị đa xơ cứng fingolimod.
Tỷ lệ mắc ở liều được phê duyệt (0,5 mg/ngày) thấp (0–0,5%), nhưng hầu hết xảy ra trong vòng 3–4 tháng đầu điều trị.
Thường không có triệu chứng, do đó theo dõi định kỳ bằng chụp cắt lớp quang học (OCT) là chìa khóa để phát hiện sớm.
Các yếu tố nguy cơ bao gồm tiểu đường, tiền sử viêm màng bồ đào và tuổi trên 41.
Điều trị đầu tay là ngừng fingolimod, và trong hầu hết các trường hợp, phù hoàng điểm sẽ biến mất trong vòng 6 tháng.
Trong các trường hợp kháng trị không cải thiện sau khi ngừng thuốc, cần can thiệp bổ sung như steroid, thuốc nhỏ mắt NSAID hoặc thuốc kháng VEGF.

1. Phù hoàng điểm liên quan đến fingolimod là gì?

Fingolimod (Imusera/Gilenya) là liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMT) đường uống đầu tiên cho bệnh đa xơ cứng tái phát-thuyên giảm (RRMS). Thuốc điều chỉnh thụ thể sphingosine-1-phosphate (S1P), ngăn chặn sự giải phóng tế bào lympho từ hạch bạch huyết, do đó ức chế quá trình khử myelin tự miễn trong hệ thần kinh trung ương¹⁾.

Phù hoàng điểm (ME) là một tác dụng phụ nghiêm trọng ở mắt của thuốc này, được gọi là Phù hoàng điểm liên quan đến fingolimod (FAME)²⁾. Thuốc được ra mắt tại Nhật Bản vào năm 2011, và do kinh nghiệm sử dụng lâu dài còn hạn chế, việc điều tra tất cả các trường hợp là điều kiện bắt buộc để được phê duyệt. Trong các thử nghiệm lâm sàng nước ngoài, tỷ lệ mắc phù hoàng điểm là 0,2% ở liều 0,5 mg/ngày và 1,4% ở liều 1,25 mg/ngày. Trong khi đó, không có phù hoàng điểm nào được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng trong nước.

Đối với các chất điều chỉnh thụ thể S1P mới hơn cùng nhóm (như siponimod), nguy cơ phù hoàng điểm tương tự chưa được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng.

Q Phù hoàng điểm liên quan đến fingolimod xảy ra với tần suất bao nhiêu?

Tỷ lệ xuất hiện ở liều được phê duyệt (0,5 mg/ngày) thấp, từ 0–0,5% trong các thử nghiệm lâm sàng nước ngoài. Ở liều cao (1,25 mg/ngày) tăng lên 1–1,6%. Không ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng trong nước. Xem phần “Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ” để biết chi tiết.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

Hình ảnh OCT cho thấy phù hoàng điểm liên quan đến fingolimod. Mũi tên chỉ sự tích tụ dịch trong võng mạc.

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng chính mà bệnh nhân FAME phàn nàn như sau⁴⁾.

Giảm thị lực trung tâm hoặc mờ: Đây là phàn nàn phổ biến nhất.
Thay đổi thị giác màu sắc: Cảm thấy bất thường trong cách nhìn màu sắc.
Rối loạn thị giác dạng méo: Nhìn vật bị biến dạng.
Rối loạn thị giác dạng nhỏ: Nhìn vật nhỏ hơn bình thường.
Ám điểm: Có ám điểm tương đối hoặc tuyệt đối.

Hầu hết các trường hợp phù hoàng điểm xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng ở nước ngoài đều không có triệu chứng. Đôi khi được phát hiện lần đầu trong các đợt kiểm tra định kỳ 3-4 tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Dấu hiệu lâm sàng (những dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Giảm thị lực: Đo bằng bảng Snellen hoặc tương tự.
Giảm độ nhạy tương phản: Đánh giá bằng bảng Pelli-Robson hoặc tương tự.
Rối loạn thị giác màu sắc: Phát hiện bằng kiểm tra thị giác màu sắc.
Rối loạn thị giác biến dạng: Xác nhận bằng bảng Amsler.
Kết quả khám đáy mắt với thuốc giãn đồng tử: dày võng mạc, nang trong võng mạc, thay đổi màu sắc hoàng điểm. Có thể rõ hơn dưới ánh sáng xanh lục.

Phù hoàng điểm trung bình đến nặng (độ dày hố trung tâm >300 μm) đôi khi có thể xác nhận bằng khám đèn khe⁴⁾. Phù hoàng điểm nhẹ (độ dày hố trung tâm 201–300 μm) cần phát hiện bằng OCT⁴⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ phát triển FAME bao gồm liều lượng và thời gian dùng fingolimod, tuổi bệnh nhân và bệnh đi kèm.

Tỷ lệ mắc phù hoàng điểm trong các thử nghiệm lâm sàng chính được trình bày dưới đây.

Thử nghiệm/Nhóm	Nhóm 0,5 mg	Nhóm liều cao
Thử nghiệm FREEDOMS/TRANSFORMS (MS)	0 đến 0,5%	1 đến 1,6% (1,25 mg)
Thử nghiệm ghép thận (+ cyclosporine)	—	1,3% (2,5 mg) / 2,2% (5,0 mg)

Tỷ lệ xuất hiện phụ thuộc vào liều và thấp ở liều được phê duyệt (0,5 mg/ngày) ^{9, 10, 11)}.

Thời điểm khởi phát thường gặp nhất là trong vòng 3-4 tháng sau khi bắt đầu điều trị, nhưng cũng có báo cáo khởi phát sau 12 tháng hoặc hơn ¹¹⁾. Cũng có trường hợp sau 2 tuần hoặc 2 năm.

Các yếu tố nguy cơ như sau ^{11, 12)}:

Tuổi trên 41
Đái tháo đường: Trong thử nghiệm ghép thận, tỷ lệ xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường là 30% so với 4% ở người không đái tháo đường.
Bệnh võng mạc đái tháo đường
Tiền sử viêm màng bồ đào: Trong các thử nghiệm lâm sàng MS, tỷ lệ mắc ở bệnh nhân không có tiền sử là 0,6%, trong khi ở bệnh nhân có tiền sử là khoảng 20%, cao hơn đáng kể.
Tiền sử phẫu thuật mắt
Bệnh mạch máu võng mạc

Q Những bệnh nhân nào dễ mắc FAME hơn?

Bệnh nhân trên 41 tuổi, bệnh nhân tiểu đường (đặc biệt có bệnh võng mạc tiểu đường) và bệnh nhân có tiền sử viêm màng bồ đào có nguy cơ cao. Ở những trường hợp có tiền sử viêm màng bồ đào, tỷ lệ mắc bệnh lên tới khoảng 20%. Tiền sử phẫu thuật mắt hoặc bệnh mạch máu võng mạc cũng là yếu tố nguy cơ.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Để phát hiện sớm phù hoàng điểm do thuốc, cần thiết phải khám mắt bao gồm khám đáy mắt sau 3-4 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị. Cũng cần khám nếu bệnh nhân phàn nàn về suy giảm thị lực.

Xét nghiệm Hình ảnh

Chụp cắt lớp quang học (OCT): Cung cấp hình ảnh cắt lớp võng mạc độ phân giải cao, không xâm lấn. Cho phép đánh giá định lượng sự phân bố dịch dưới võng mạc, và nhạy hơn so với khám bằng đèn khe, đặc biệt trong phù hoàng điểm nhẹ. Đo độ dày hố trung tâm bằng OCT miền phổ (SD-OCT) được khuyến nghị.
Chụp mạch huỳnh quang (IVFA): Ở giai đoạn sớm, cho thấy giãn mao mạch quanh hố trung tâm. Ở giai đoạn muộn, cho thấy sự thoát huỳnh quang ra ngoài mạch, biểu thị tăng tính thấm thành mạch⁸⁾. OCT và IVFA có độ nhạy cao trong phát hiện phù hoàng điểm và cũng hữu ích trong việc xác định nguyên nhân.

Chẩn đoán phân biệt

Ở bệnh nhân MS có suy giảm thị lực, cần phân biệt với viêm dây thần kinh thị giác (ON) ⁴⁾. Các điểm khác biệt giữa hai bệnh được trình bày dưới đây.

Dấu hiệu	Phù hoàng điểm (ME)	Viêm dây thần kinh thị giác (ON)
Đau	Không	Tăng khi cử động mắt
Rối loạn thị giác	Có	Hiếm
RAPD	Không có	Phổ biến
OCT	Dày hoàng điểm	Dày lớp sợi thần kinh võng mạc quanh gai thị (RNFL) → mỏng đi
IVFA	Rò rỉ hoàng điểm	Rò rỉ gai thị
MRI	Bình thường	Tăng cường độ tương phản của dây thần kinh thị giác

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Quản lý FAME là ngừng fingolimod như lựa chọn đầu tiên. Thông thường, tình trạng này biến mất trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc ^{9, 10)}. Phát hiện sớm là chìa khóa để cải thiện tiên lượng.

Hầu hết các trường hợp cải thiện sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, vẫn có những trường hợp không cải thiện. Cần lưu ý nguy cơ tái phát bệnh đa xơ cứng sau khi ngừng thuốc và nguy cơ khi tái sử dụng sau khi ngừng hơn 2 tuần. Khi ngừng hoặc thay đổi liệu pháp điều chỉnh bệnh, cần cân nhắc với nguy cơ làm nặng thêm bệnh mất myelin.

Ngoài việc ngừng fingolimod, chưa có sự đồng thuận về quản lý FAME. Các thuốc được sử dụng để đẩy nhanh quá trình hồi phục bao gồm:

NSAID tại chỗ: nepafenac, bromfenac, ketorolac.
Corticosteroid: prednisolon, dexamethason, difluprednat, triamcinolon (nhỏ mắt, dưới kết mạc, nội nhãn).
Thuốc ức chế carbonic anhydrase: acetazolamid.
Thuốc kháng VEGF: tiêm ranibizumab nội nhãn.

Hầu hết được dùng kết hợp với ngừng fingolimod, nhưng có báo cáo ca bệnh đáp ứng mà không cần ngừng. Tuy nhiên, do tỷ lệ mắc FAME thấp, thiếu bằng chứng chất lượng cao cho bất kỳ phác đồ điều trị nào.

Theo dõi

FDA khuyến nghị lịch theo dõi sau ⁴⁾.

Trước khi bắt đầu điều trị: Khám mắt cơ bản (thị lực, nhãn áp, khám đáy mắt giãn đồng tử, OCT)
Sau 3–4 tháng: Tái khám
Sau 6 tháng: Tái khám
Sau đó: Mỗi năm một lần

Bệnh nhân có tiền sử viêm màng bồ đào, đái tháo đường hoặc đang sử dụng các thuốc khác liên quan đến phù hoàng điểm cần được theo dõi chặt chẽ hơn.

Q Phù hoàng điểm có nhất thiết khỏi khi ngừng fingolimod không?

Hầu hết các trường hợp biến mất trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, có những trường hợp kháng trị không cải thiện và có thể cần điều trị bổ sung như NSAID tại chỗ, steroid hoặc kháng VEGF. Xem phần “Phương pháp điều trị tiêu chuẩn” để biết chi tiết.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế khởi phát chi tiết

Phù hoàng điểm được đặc trưng bởi sự tích tụ dịch ở lớp đám rối ngoài và lớp hạt trong của võng mạc. Sự phá vỡ hàng rào máu-võng mạc (BRB) cho phép protein đi vào mô võng mạc, làm tăng áp lực thẩm thấu và gây ứ dịch ³⁾.

BRB bao gồm hai thành phần: BRB trong được duy trì bởi các kết nối chặt giữa các tế bào nội mô mạch máu võng mạc, và BRB ngoài được duy trì bởi các kết nối chặt giữa các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) ³⁾. Nguyên nhân phá vỡ BRB bao gồm suy mạch máu võng mạc, viêm, kéo bởi màng bệnh lý, rối loạn RPE và thuốc ⁴⁾.

Fingolimod là chất tương tự cấu trúc của S1P ⁴⁾. Chất chuyển hóa có hoạt tính, fingolimod phosphate, liên kết với thụ thể S1P1 và S1P, hoạt động như một chất đối kháng chức năng thông qua quá trình nội hóa và phân hủy thụ thể ⁵⁾. Hiệu quả điều trị là do giữ tế bào T trong hạch bạch huyết thông qua liên kết với thụ thể S1P1.

Cơ chế chính xác của FAME chưa được biết, nhưng người ta cho rằng đối kháng thụ thể S1P1 làm giảm các kết nối chặt giữa tế bào quanh mao mạch và tế bào nội mô, làm tăng tính thấm mạch máu của BRB ^{4, 6)}.

Copland và cộng sự (2012) báo cáo rằng việc dùng fingolimod liều điều trị trên mô hình viêm màng bồ đào ở chuột đã nhanh chóng ức chế viêm võng mạc, giảm thâm nhiễm đại thực bào và tế bào T CD4+, và duy trì hàng rào máu-mắt ⁷⁾. Kết quả này cho thấy tính hai mặt của fingolimod: một mặt ức chế viêm nội nhãn, nhưng mặt khác có thể gây phá vỡ BRB thông qua tác động lên thụ thể S1P.

Q Tại sao fingolimod gây phù hoàng điểm?

Chất chuyển hóa có hoạt tính của fingolimod được cho là đối kháng thụ thể S1P1, làm giảm các kết nối chặt chẽ giữa các tế bào nội mô mạch máu. Điều này làm tăng tính thấm của hàng rào máu-võng mạc, dẫn đến tích tụ dịch trong võng mạc và gây phù hoàng điểm.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai (Báo cáo Giai đoạn Nghiên cứu)

Do tỷ lệ mắc FAME thấp, thiếu bằng chứng chất lượng cao về phác đồ điều trị. Hiện tại chưa có sự đồng thuận nào được thiết lập.

Có các báo cáo ca lẻ tẻ về việc kiểm soát phù hoàng điểm bằng NSAID nhỏ mắt hoặc steroid mà không ngừng fingolimod. Ở những bệnh nhân cần tiếp tục điều trị MS, chiến lược quản lý FAME trong khi tiếp tục dùng thuốc là một chủ đề nghiên cứu quan trọng trong tương lai.

Đối với các bộ điều biến thụ thể S1P thế hệ mới như siponimod, nguy cơ phù hoàng điểm tương tự chưa được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng. Làm sáng tỏ tác động của sự khác biệt về tính chọn lọc thụ thể đối với nguy cơ ME là một chủ đề nghiên cứu trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.