Макулярный отек, связанный с финголимодом

Ключевые моменты

Основные сведения о заболевании

• Финголимод-ассоциированный макулярный отек (ФАМО) является дозозависимым побочным эффектом препарата финголимод, применяемого для лечения рассеянного склероза.
• Частота развития при одобренной дозе (0,5 мг/сут) низкая (0–0,5%), однако наиболее часто отек возникает в течение первых 3–4 месяцев после начала лечения.
• Во многих случаях заболевание протекает бессимптомно, поэтому ключевым для раннего выявления является регулярный мониторинг с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ).
• Факторами риска являются сахарный диабет, увеит в анамнезе и возраст старше 41 года.
• Первым шагом лечения является отмена финголимода, и в большинстве случаев отек исчезает в течение 6 месяцев.
• При рефрактерных случаях, не улучшающихся после отмены, требуется дополнительное вмешательство, такое как стероиды, НПВП в виде глазных капель или анти-VEGF препараты.

1. Что такое макулярный отек, связанный с финголимодом

Финголимод (Имсера/Гиления) — первый пероральный препарат, модифицирующий течение заболевания (ПМТЗ), для рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС). Он модулирует сфингозин-1-фосфатные (S1P) рецепторы, блокируя выход лимфоцитов из лимфатических узлов, тем самым подавляя аутоиммунную демиелинизацию в центральной нервной системе¹⁾.

Макулярный отек (МО) является серьезным побочным эффектом со стороны глаз при применении данного препарата и называется макулярным отеком, ассоциированным с финголимодом (FAME)²⁾. В Японии препарат был выпущен в 2011 году, и из-за ограниченного опыта применения при длительном приеме в качестве условия одобрения было обязано проведение всестороннего исследования. В зарубежных клинических исследованиях частота макулярного отека составила 0,2% при дозе 0,5 мг/сут и 1,4% при дозе 1,25 мг/сут. В то же время в отечественных клинических исследованиях макулярный отек не наблюдался.

Для более новых модуляторов S1P-рецепторов того же класса (например, сипонимод) в клинических исследованиях не сообщалось о подобном риске макулярного отека.

Q Как часто возникает макулярный отек, ассоциированный с финголимодом?

A

Частота возникновения при одобренной дозе (0,5 мг/сут) в зарубежных клинических исследованиях низкая и составляет 0–0,5%. При высокой дозе (1,25 мг/сут) она возрастает до 1–1,6%. В отечественных клинических исследованиях не наблюдалось. Подробнее см. в разделе «Причины и факторы риска».

2. Основные симптомы и клинические признаки

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

????????????????????????????????????????OCT??????????????????????

Субъективные симптомы

Основные симптомы, на которые жалуются пациенты с FAME, следующие⁴⁾.

• Снижение центрального зрения, затуманивание: наиболее частая жалоба.
• Изменение цветоощущения: пациенты отмечают аномалии в восприятии цветов.
• Метаморфопсии: искажение формы предметов.
• Микропсия: предметы кажутся маленькими.
• Скотома: относительная или абсолютная скотома.

Большинство случаев макулярного отека, выявленных в зарубежных клинических исследованиях, были бессимптомными. Иногда их впервые обнаруживают при плановом осмотре через 3–4 месяца после начала лечения.

Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)

• Снижение остроты зрения: измеряется с помощью таблицы Снеллена и т.п.
• Снижение контрастной чувствительности: оценивается с помощью таблицы Пелли-Робсона и т.п.
• Нарушение цветового зрения: выявляется с помощью тестов на цветоощущение.
• Метаморфопсия: проверяется с помощью сетки Амслера.
• Данные офтальмоскопии с расширенным зрачком: выявляются утолщение сетчатки, интраретинальные кисты, изменение цвета макулы. Может лучше визуализироваться при зеленом свете.

Умеренный и тяжелый МО (толщина фовеа >300 мкм) иногда можно выявить при биомикроскопии с щелевой лампой⁴⁾. Легкий МО (толщина фовеа 201–300 мкм) требует обнаружения с помощью ОКТ⁴⁾.

3. Причины и факторы риска

Развитие ФАМО связано с дозой и длительностью приема финголимода, возрастом пациента и сопутствующими заболеваниями.

Частота макулярного отека в основных клинических исследованиях представлена ниже.

Исследование/группа	Группа 0,5 мг	Группа высокой дозы
Исследования FREEDOMS/TRANSFORMS (РС)	0–0,5%	1–1,6% (1,25 мг)
Исследование трансплантации почки (+ циклоспорин)	—	1,3% (2,5 мг) / 2,2% (5,0 мг)

Частота проявления зависит от дозы и низкая при одобренной дозе (0,5 мг/сут) ^{9, 10, 11)}.

Наиболее часто заболевание развивается в течение 3–4 месяцев после начала лечения, но также сообщалось о случаях через 12 месяцев и более ¹¹⁾. Имеются случаи через 2 недели или 2 года.

Факторы риска включают следующее ^{11, 12)}.

• Возраст старше 41 года
• Сахарный диабет: в исследовании почечной трансплантации частота развития составила 30% у пациентов с диабетом по сравнению с 4% у пациентов без диабета.
• Диабетическая ретинопатия
• Наличие увеита в анамнезе: в клиническом исследовании MS частота составила примерно 20% у пациентов с предшествующим увеитом по сравнению с 0,6% у пациентов без него, что значительно выше.
• Наличие офтальмологических операций в анамнезе
• Сосудистые заболевания сетчатки

Профилактика и повседневный уход

После начала приема финголимода перед введением препарата необходимо пройти базовое офтальмологическое обследование. Через 3–4 месяца, 6 месяцев после начала приема, а затем ежегодно следует регулярно посещать офтальмолога. При появлении таких симптомов, как снижение зрения, затуманивание или искажение предметов, необходимо немедленно обратиться к офтальмологу.

Q Какие пациенты наиболее подвержены развитию FAME?

A

Пациенты старше 41 года, с диабетом (особенно при наличии диабетической ретинопатии) и с историей увеита имеют высокий риск. У пациентов с увеитом частота развития достигает примерно 20%. Предшествующие офтальмологические операции и заболевания сосудов сетчатки также являются факторами риска.

4. Диагностика и методы обследования

Для раннего выявления лекарственно-индуцированного макулярного отека через 3–4 месяца после начала лечения обязательно проведение офтальмологического обследования, включая осмотр глазного дна. Обследование также необходимо при жалобах пациента на нарушение зрения.

Визуализирующие исследования

• Оптическая когерентная томография (ОКТ): неинвазивный метод, предоставляющий высокоразрешающие томографические изображения сетчатки. Позволяет количественно оценить распределение субретинальной жидкости, особенно чувствителен при легкой МЭ по сравнению с биомикроскопией. Рекомендуется измерение толщины фовеа с помощью спектральной ОКТ (SD-ОКТ).
• Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): в ранней фазе выявляет расширение перифовеолярных капилляров. В поздней фазе наблюдается экстравазация флюоресцеина, указывающая на повышенную проницаемость сосудов⁸⁾. ОКТ и ФАГ обладают высокой чувствительностью для выявления МЭ и полезны для определения этиологии.

Дифференциальная диагностика

У пациентов с РС, имеющих нарушения зрения, важно дифференцировать оптический неврит (ОН)⁴⁾. Дифференциальные признаки представлены ниже.

Признак	Макулярный отек (МО)	Неврит зрительного нерва (НЗН)
Боль	Отсутствует	Усиливается при движении глаз
Метаморфопсия	есть	редко
RAPD	нет	обычно
ОКТ	Макулярное утолщение	Перипапиллярное утолщение слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) → истончение
ФАГ	Макулярная экссудация	Экссудация диска зрительного нерва
МРТ	Норма	Контрастное усиление зрительного нерва

5. Стандартные методы лечения

Ведение FAME начинается с отмены финголимода. Обычно состояние исчезает в течение 6 месяцев после отмены ^{9, 10)}. Раннее выявление является ключом к улучшению прогноза.

У многих пациентов после отмены препарата наступает улучшение. Однако существуют случаи, когда улучшения не происходит. Необходимо учитывать риск обострения рассеянного склероза после отмены, а также риск при повторном введении после перерыва более 2 недель. При отмене или смене терапии, модифицирующей течение заболевания, требуется взвешивать риск ухудшения демиелинизирующего заболевания.

Помимо отмены финголимода, консенсус по ведению FAME не установлен. Для ускорения разрешения используются следующие препараты:

• Местные НПВП в виде глазных капель: непафенак, бромфенак, кеторолак и др.
• Стероиды: преднизолон, дексаметазон, дифлупреднат, триамцинолон (в виде глазных капель, субконъюнктивально, интравитреально).
• Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
• Анти-VEGF препараты: интравитреальные инъекции ранибизумаба.

Большинство из этих методов применяются в сочетании с отменой финголимода, однако имеются сообщения о случаях успешного лечения без отмены. Тем не менее, из-за низкой частоты возникновения FAME, качественные доказательства эффективности любой схемы лечения отсутствуют.

Мониторинг

FDA рекомендует следующий график мониторинга⁴⁾.

• До начала лечения: базовое офтальмологическое обследование (острота зрения, внутриглазное давление, офтальмоскопия с расширением зрачка, ОКТ)
• Через 3–4 месяца: повторное обследование
• Через 6 месяцев: повторное обследование
• Далее: 1 раз в год

Пациенты с увеитом, сахарным диабетом в анамнезе или принимающие другие препараты, связанные с МЭ, нуждаются в более тщательном мониторинге.

Меры предосторожности и побочные эффекты лечения

После прекращения приема финголимода возможно обострение рассеянного склероза. Повторное введение после перерыва более 2 недель также сопряжено с риском. Решение об отмене или замене препарата должно приниматься совместно офтальмологом и неврологом. При рефрактерной ФАМЭ может потребоваться дополнительное вмешательство, такое как субконъюнктивальные или интравитреальные инъекции стероидов.

Q Обязательно ли макулярный отек проходит после отмены финголимода?

A

У большинства пациентов отек исчезает в течение 6 месяцев после отмены. Однако существуют рефрактерные случаи, которые не улучшаются, и может потребоваться дополнительное лечение местными НПВП, стероидами или анти-VEGF препаратами. Подробнее см. в разделе «Стандартные методы лечения».

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Макулярный отек характеризуется накоплением жидкости в наружном плексиформном слое и внутреннем ядерном слое сетчатки. Нарушение гематоретинального барьера (ГРБ) приводит к прохождению белков в ткань сетчатки, что вызывает повышение осмотического давления и задержку воды ³⁾.

ГРБ состоит из двух компонентов. Внутренний ГРБ поддерживается плотными контактами (ПК) между эндотелиальными клетками сосудов сетчатки. Внешний ГРБ обеспечивается ПК между клетками пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) ³⁾. Причинами нарушения ГРБ являются сосудистая недостаточность сетчатки, воспаление, тракция патологическими мембранами, повреждение пигментного эпителия сетчатки и лекарственные препараты ⁴⁾.

Финголимод является структурным аналогом S1P ⁴⁾. Активный метаболит финголимода фосфат связывается с рецепторами S1P1 и S1P, действуя как функциональный антагонист посредством интернализации и деградации рецепторов ⁵⁾. Терапевтический эффект обусловлен задержкой Т-клеток в лимфатических узлах через связывание с рецептором S1P1.

Точный механизм FAME неизвестен, но предполагается, что антагонизм рецептора S1P1 снижает плотные контакты между перицитами и эндотелиальными клетками, повышая проницаемость сосудов гематоретинального барьера (BRB)^{4, 6)}.

Copland и соавт. (2012) сообщили, что в модели увеита у мышей терапевтические дозы финголимода быстро подавляли воспаление сетчатки, уменьшали инфильтрацию макрофагов и CD4+ T-клеток и поддерживали гематоофтальмический барьер⁷⁾. Этот результат указывает на двойственность финголимода: с одной стороны, он подавляет внутриглазное воспаление, а с другой — может вызывать нарушение BRB через действие на рецепторы S1P.

Q Почему финголимод вызывает макулярный отек?

A

Считается, что активный метаболит финголимода антагонизирует рецептор S1P1, снижая плотные контакты между эндотелиальными клетками сосудов. Это повышает проницаемость гематоретинального барьера, что приводит к накоплению жидкости в сетчатке и развитию макулярного отека.

---

7. Последние исследования и перспективы (этап исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеследующая информация относится к текущим исследованиям или клиническим испытаниям и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Из-за низкой частоты возникновения FAME отсутствуют качественные доказательства относительно схем лечения. В настоящее время нет установленного консенсуса.

Имеются отдельные сообщения о случаях, когда макулярный отек удавалось контролировать с помощью НПВП в виде глазных капель или стероидов без отмены финголимода. Для пациентов, которым необходимо продолжение лечения РС, стратегия ведения FAME на фоне продолжения приема препарата является важной задачей для будущих исследований.

У новых поколений модуляторов S1P-рецепторов, таких как сипонимод, в клинических исследованиях не сообщалось о подобном риске макулярного отека. Выяснение влияния различий в селективности рецепторов на риск МО является задачей будущих исследований.

---

8. Список литературы

1. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
2. Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
3. Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
4. Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
5. Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
6. Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
7. Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
8. Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
9. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
10. Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
11. Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
12. Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.