الوذمة البقعية المرتبطة بالفينغوليمود
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هي الوذمة البقعية المرتبطة بفينجوليمود؟
Section titled “1. ما هي الوذمة البقعية المرتبطة بفينجوليمود؟”فينجوليمود (إيموسيرا/جيلينيا) هو أول علاج معدّل للمرض عن طريق الفم لمرض التصلب المتعدد الانتكاسي-الهاجع (RRMS). يعمل عن طريق تعديل مستقبلات سفينجوزين-1-فوسفات (S1P)، مما يمنع إطلاق الخلايا الليمفاوية من العقد الليمفاوية، وبالتالي يثبط إزالة الميالين المناعية الذاتية في الجهاز العصبي المركزي1).
الوذمة البقعية (ME) هي أحد الآثار الجانبية العينية الخطيرة لهذا الدواء، وتسمى الوذمة البقعية المرتبطة بفينجوليمود (FAME)2). تم طرحه في اليابان عام 2011، ونظرًا لقلة الخبرة مع الاستخدام طويل الأمد، فإن التحقيق الشامل في جميع الحالات هو شرط للموافقة. في التجارب السريرية الخارجية، كان معدل حدوث الوذمة البقعية 0.2% بجرعة 0.5 ملغ/يوم و1.4% بجرعة 1.25 ملغ/يوم. بينما لم تُلاحظ أي وذمة بقعية في التجارب السريرية المحلية.
بالنسبة لمعدّلات مستقبلات S1P الأحدث من نفس الفئة (مثل سيبونيمود)، لم يتم الإبلاغ عن خطر مماثل للوذمة البقعية في التجارب السريرية.
معدل حدوثها بالجرعة المعتمدة (0.5 ملغ/يوم) منخفض، حيث يتراوح بين 0% و0.5% في التجارب السريرية الدولية. ويرتفع إلى 1%–1.6% بالجرعة العالية (1.25 ملغ/يوم). لم تُسجل أي حالة في التجارب السريرية المحلية. راجع قسم “الأسباب وعوامل الخطر” لمزيد من التفاصيل.
2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية”
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”الأعراض الرئيسية التي يشتكي منها مرضى FAME هي كما يلي4).
- انخفاض الرؤية المركزية أو ضبابيتها: وهو الشكوى الأكثر شيوعًا.
- تغيرات في رؤية الألوان: يشعر المريض بخلل في رؤية الألوان.
- تشوه الرؤية: رؤية الأشياء مشوهة.
- صغر الرؤية: رؤية الأشياء أصغر من حجمها الطبيعي.
- العتمة: وجود عتمة نسبية أو مطلقة.
كانت معظم حالات الوذمة البقعية التي ظهرت في التجارب السريرية الخارجية بدون أعراض. قد يتم اكتشافها لأول مرة أثناء الفحوصات الدورية بعد 3-4 أشهر من بدء العلاج.
العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)”- انخفاض حدة البصر: يُقاس باستخدام مخطط سنيلن أو غيره.
- انخفاض حساسية التباين: يُقيَّم باستخدام مخطط بيلي-روبسون أو غيره.
- شذوذ رؤية الألوان: يُكتشف بواسطة اختبار رؤية الألوان.
- تشوه الرؤية: يُؤكد باستخدام مخطط أمسلر.
- نتائج فحص قاع العين بتوسيع الحدقة: سماكة الشبكية، تكيسات داخل الشبكية، تغير لون البقعة. قد تصبح أكثر وضوحًا مع الضوء الأخضر.
قد يمكن تأكيد الوذمة البقعية المتوسطة إلى الشديدة (سمك النقرة >300 ميكرومتر) بفحص المصباح الشقي4). الوذمة البقعية الخفيفة (سمك النقرة 201–300 ميكرومتر) تتطلب الكشف بواسطة التصوير المقطعي التوافقي البصري4).
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”تتضمن عوامل خطر الوذمة البقعية المرتبطة بالفينغوليمود جرعة الدواء ومدة تناوله، وعمر المريض، والأمراض المصاحبة.
فيما يلي معدلات حدوث الوذمة البقعية في التجارب السريرية الرئيسية.
| التجربة/المجموعة | مجموعة 0.5 ملغ | مجموعة الجرعة العالية |
|---|---|---|
| تجارب FREEDOMS/TRANSFORMS (التصلب المتعدد) | 0 إلى 0.5% | 1 إلى 1.6% (1.25 مجم) |
| تجربة زرع الكلى (+ سيكلوسبورين) | — | 1.3% (2.5 مجم) / 2.2% (5.0 مجم) |
معدل الحدوث يعتمد على الجرعة، وهو منخفض عند الجرعة المعتمدة (0.5 ملغ/يوم) 9, 10, 11).
تحدث معظم الحالات خلال 3-4 أشهر من بدء العلاج، ولكن تم الإبلاغ عن حالات بعد 12 شهرًا أو أكثر 11). هناك أيضًا حالات بعد أسبوعين أو سنتين.
عوامل الخطر هي كما يلي 11, 12):
- العمر فوق 41 عامًا
- مرض السكري: في تجارب زرع الكلى، كان معدل الحدوث 30% لدى مرضى السكري مقابل 4% لدى غير المصابين.
- اعتلال الشبكية السكري
- التهاب العنبية السابق: في التجارب السريرية للتصلب المتعدد، كان معدل حدوثه حوالي 20% لدى المرضى الذين لديهم تاريخ سابق، مقارنة بـ 0.6% لدى من ليس لديهم تاريخ.
- تاريخ جراحة العيون
- أمراض الأوعية الدموية الشبكية
الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 41 عامًا، ومرضى السكري (خاصةً مع اعتلال الشبكية السكري)، والمرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب القزحية هم أكثر عرضة للخطر. في حالات التهاب القزحية السابقة، يصل معدل الإصابة إلى حوالي 20%. كما أن تاريخ جراحة العيون أو أمراض الأوعية الدموية الشبكية من عوامل الخطر أيضًا.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”للكشف المبكر عن الوذمة البقعية الناتجة عن الأدوية، يُعتبر إجراء فحص العيون بما في ذلك فحص قاع العين بعد 3-4 أشهر من بدء العلاج أمرًا ضروريًا. كما يلزم إجراء الفحص إذا اشتكى المريض من ضعف البصر.
الفحوصات التصويرية
Section titled “الفحوصات التصويرية”- التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يوفر صورًا مقطعية عالية الدقة وغير جراحية للشبكية. يتيح التقييم الكمي لتوزيع السوائل تحت الشبكية، وهو أكثر حساسية من فحص المصباح الشقي خاصةً في الوذمة البقعية الخفيفة. يُوصى بقياس سمك النقرة باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري ذي المجال الطيفي (SD-OCT).
- تصوير الأوعية بالفلوريسين (IVFA): في المرحلة المبكرة، يُظهر توسع الشعيرات الدموية حول النقرة. في المرحلة المتأخرة، يُظهر تسرب الفلوريسين خارج الأوعية، مما يشير إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية8). يتمتع كل من OCT وIVFA بحساسية عالية في الكشف عن الوذمة البقعية، كما أنهما مفيدان في تحديد السبب.
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”في مرضى التصلب المتعدد الذين يعانون من ضعف البصر، من المهم التفريق بين التهاب العصب البصري (ON) 4). فيما يلي نقاط التمييز بينهما.
| العلامة | الوذمة البقعية (ME) | التهاب العصب البصري (ON) |
|---|---|---|
| الألم | لا يوجد | يزداد سوءًا مع حركة العين |
| تشوه الرؤية | موجود | نادر |
| RAPD | لا يوجد | شائع |
| OCT | سماكة البقعة | سماكة طبقة الألياف العصبية حول الحليمة (RNFL) → ترقق |
| IVFA | تسرب البقعة | تسرب القرص البصري |
| التصوير بالرنين المغناطيسي | طبيعي | تعزيز تباين العصب البصري |
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”إدارة FAME تكون بإيقاف فينجوليمود كخيار أول. عادةً، يختفي خلال 6 أشهر من الإيقاف 9, 10). الاكتشاف المبكر هو مفتاح تحسين النتائج.
معظم الحالات تتحسن بعد إيقاف الدواء. ومع ذلك، هناك حالات لا تتحسن. يجب الانتباه إلى خطر انتكاس التصلب المتعدد بعد الإيقاف، وخطر إعادة البدء بعد إيقاف لمدة أسبوعين أو أكثر. عند إيقاف أو تغيير العلاج المعدل للمرض، يجب الموازنة مع خطر تفاقم مرض إزالة الميالين.
بخلاف إيقاف فينغوليمود، لا يوجد إجماع حول إدارة الوذمة البقعية المرتبطة بفينغوليمود. الأدوية المستخدمة لتسريع الاختفاء تشمل:
- قطرات مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الموضعية: نيبافيناك، برومفيناك، كيتورولاك.
- الستيرويدات: بريدنيزولون، ديكساميثازون، ديفلوبريدنات، تريامسينولون (قطرات، تحت الملتحمة، داخل الجسم الزجاجي).
- مثبطات الأنهيدراز الكربوني: أسيتازولاميد.
- مضادات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية: حقن رانيبيزوماب داخل الجسم الزجاجي.
تُستخدم معظم هذه العلاجات مع إيقاف فينغوليمود، ولكن هناك تقارير حالات استجابت دون إيقافه. ومع ذلك، نظرًا لانخفاض معدل حدوث الوذمة البقعية المرتبطة بفينغوليمود، تفتقر الأدلة عالية الجودة لأي نظام علاجي.
المراقبة
Section titled “المراقبة”توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بجدول المراقبة التالي 4).
- قبل بدء العلاج: فحص عيون أساسي (حدة البصر، ضغط العين، فحص قاع العين الموسع، التصوير المقطعي التوافقي البصري)
- بعد 3-4 أشهر: إعادة الفحص
- بعد 6 أشهر: إعادة الفحص
- بعد ذلك: مرة واحدة سنويًا
المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب العنبية أو السكري، أو الذين يستخدمون أدوية أخرى مرتبطة بالوذمة البقعية، يحتاجون إلى مراقبة أكثر دقة.
تختفي معظم الحالات خلال 6 أشهر بعد الإيقاف. ومع ذلك، توجد حالات مقاومة لا تتحسن، وقد تحتاج إلى علاج إضافي مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الموضعية، أو الستيرويدات، أو مضادات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية. راجع قسم “العلاج القياسي” للحصول على التفاصيل.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”الوذمة البقعية تتميز بتراكم السوائل في الطبقة الضفيرية الخارجية والطبقة الحبيبية الداخلية للشبكية. يؤدي انهيار الحاجز الدموي الشبكي (BRB) إلى مرور البروتينات إلى أنسجة الشبكية، مما يزيد الضغط الأسموزي ويؤدي إلى احتباس السوائل 3).
يتكون الحاجز الدموي الشبكي من مكونين: الحاجز الداخلي تحافظ عليه الوصلات المحكمة بين الخلايا البطانية للأوعية الشبكية، والحاجز الخارجي تحافظ عليه الوصلات المحكمة بين خلايا الظهارة الصباغية الشبكية 3). تشمل أسباب انهيار الحاجز الدموي الشبكي: قصور الأوعية الشبكية، الالتهاب، الجر بواسطة الأغشية المرضية، اضطراب الظهارة الصباغية الشبكية، والأدوية 4).
الفينغوليمود هو نظير بنيوي لـ S1P 4). المستقلب النشط، فوسفات الفينغوليمود، يرتبط بمستقبلات S1P1 ومستقبلات S1P، ويعمل كمضاد وظيفي من خلال استيعاب وتحلل المستقبلات 5). يعود التأثير العلاجي إلى احتجاز الخلايا التائية في العقد الليمفاوية عبر الارتباط بمستقبل S1P1.
الآلية الدقيقة لـ FAME غير معروفة، لكن يُعتقد أن مضادات مستقبل S1P1 تقلل الوصلات المحكمة بين الخلايا الحوطية والخلايا البطانية، مما يزيد نفاذية الأوعية الدموية للحاجز الدموي الشبكي 4, 6).
أبلغ كوبلاند وآخرون (2012) أن جرعات علاجية من الفينغوليمود في نموذج التهاب القزحية الفأري كبتت بسرعة التهاب الشبكية، وقللت تسلل البلاعم والخلايا التائية CD4+، وحافظت على الحاجز الدموي العيني 7). تشير هذه النتائج إلى ازدواجية الفينغوليمود: فهو يثبط الالتهاب داخل العين من ناحية، لكنه قد يسبب انهيار الحاجز الدموي الشبكي عبر تأثيره على مستقبلات S1P من ناحية أخرى.
يُعتقد أن المستقلب النشط للفينغوليمود يعاكس مستقبل S1P1، مما يقلل من الوصلات المحكمة بين الخلايا البطانية الوعائية. يؤدي ذلك إلى زيادة نفاذية الحاجز الدموي الشبكي، وتراكم السوائل في الشبكية، مما يسبب الوذمة البقعية.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”نظرًا لانخفاض معدل حدوث FAME، تفتقر الأدلة عالية الجودة حول نظم العلاج. لا يوجد إجماع ثابت حاليًا.
توجد تقارير حالات متفرقة عن إدارة الوذمة البقعية باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الموضعية أو الستيرويدات دون إيقاف الفينغوليمود. في المرضى الذين يحتاجون إلى استمرار علاج التصلب المتعدد، تعد استراتيجية إدارة الوذمة البقعية المرتبطة بالفينغوليمود تحت استمرار الدواء موضوعًا مهمًا للبحث المستقبلي.
بالنسبة لمعدلات مستقبلات S1P من الجيل الجديد مثل السيبونيمود، لم يتم الإبلاغ عن خطر مماثل للوذمة البقعية في التجارب السريرية. يعد توضيح تأثير اختلاف انتقائية المستقبلات على خطر الوذمة البقعية موضوعًا للبحث المستقبلي.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
- Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
- Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
- Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
- Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
- Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
- Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
- Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
- Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
- Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
- Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
- Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.