Edema Makula Terkait Fingolimod

Sekilas Pandang

Poin Penting Penyakit Ini

• Edema makula terkait fingolimod (FAME) adalah efek samping yang tergantung dosis dari obat multiple sclerosis fingolimod.
• Angka kejadian pada dosis yang disetujui (0,5 mg/hari) rendah, yaitu 0–0,5%, namun sebagian besar terjadi dalam 3–4 bulan pertama pengobatan.
• Seringkali tanpa gejala, sehingga pemantauan rutin dengan optical coherence tomography (OCT) menjadi kunci deteksi dini.
• Faktor risiko meliputi diabetes, riwayat uveitis, dan usia di atas 41 tahun.
• Pengobatan lini pertama adalah penghentian fingolimod, dan pada sebagian besar kasus, edema makula menghilang dalam 6 bulan.
• Pada kasus refrakter yang tidak membaik setelah penghentian, diperlukan intervensi tambahan seperti steroid, tetes mata OAINS, atau obat anti-VEGF.

1. Apa itu Edema Makula Terkait Fingolimod?

Fingolimod (Imusera/Gilenya) adalah terapi modifikasi penyakit (DMT) oral pertama untuk multiple sclerosis relaps-remisi (RRMS). Obat ini memodulasi reseptor sphingosine-1-phosphate (S1P), menghambat pelepasan limfosit dari kelenjar getah bening, sehingga menekan demielinasi autoimun di sistem saraf pusat¹⁾.

Edema makula (ME) adalah efek samping okular serius dari obat ini, yang disebut Edema Makula Terkait Fingolimod (FAME)²⁾. Obat ini diluncurkan di Jepang pada tahun 2011, dan karena pengalaman penggunaan jangka panjang masih terbatas, investigasi semua kasus diwajibkan sebagai syarat persetujuan. Dalam uji klinis luar negeri, insidensi edema makula adalah 0,2% pada dosis 0,5 mg/hari dan 1,4% pada dosis 1,25 mg/hari. Sementara itu, tidak ditemukan edema makula dalam uji klinis dalam negeri.

Pada modulator reseptor S1P yang lebih baru dari kelas yang sama (seperti siponimod), risiko edema makula serupa belum dilaporkan dalam uji klinis.

Q Seberapa sering edema makula terkait fingolimod terjadi?

A

Angka kejadian pada dosis yang disetujui (0,5 mg/hari) rendah, yaitu 0–0,5% dalam uji klinis luar negeri. Pada dosis tinggi (1,25 mg/hari) meningkat menjadi 1–1,6%. Tidak ditemukan dalam uji klinis dalam negeri. Lihat bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” untuk detail.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

Gambar OCT menunjukkan edema makula terkait fingolimod. Panah menunjuk ke akumulasi cairan intraretina.

Gejala subjektif

Gejala utama yang dikeluhkan pasien FAME adalah sebagai berikut⁴⁾.

• Penurunan penglihatan sentral atau kabur: Keluhan yang paling sering.
• Perubahan penglihatan warna: Merasakan kelainan dalam melihat warna.
• Metamorfopsia: Melihat benda tampak berubah bentuk.
• Mikropsia: Melihat benda tampak lebih kecil.
• Skotoma: Adanya skotoma relatif atau absolut.

Sebagian besar kasus edema makula yang muncul dalam uji klinis luar negeri tidak bergejala. Kadang ditemukan pertama kali pada pemeriksaan rutin 3-4 bulan setelah memulai pengobatan.

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

• Penurunan ketajaman penglihatan: Diukur dengan Snellen chart atau lainnya.
• Penurunan sensitivitas kontras: Dievaluasi dengan Pelli-Robson chart atau lainnya.
• Kelainan penglihatan warna: Dideteksi dengan tes penglihatan warna.
• Metamorfopsia: Dikonfirmasi dengan Amsler chart.
• Temuan pemeriksaan fundus dengan midriasis: penebalan retina, kista intraretina, perubahan warna makula. Kadang lebih jelas dengan cahaya hijau.

Edema makula sedang hingga berat (ketebalan fovea >300 μm) kadang dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan slit-lamp⁴⁾. Edema makula ringan (ketebalan fovea 201–300 μm) memerlukan deteksi dengan OCT⁴⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor risiko terjadinya FAME meliputi dosis dan durasi pemberian fingolimod, usia pasien, dan penyakit penyerta.

Berikut adalah angka kejadian edema makula pada uji klinis utama.

Uji/Kelompok	Kelompok 0,5 mg	Kelompok dosis tinggi
Uji FREEDOMS/TRANSFORMS (MS)	0 hingga 0.5%	1 hingga 1.6% (1,25 mg)
Uji transplantasi ginjal (+ siklosporin)	—	1,3% (2,5 mg) / 2,2% (5,0 mg)

Tingkat kejadian tergantung dosis, dan rendah pada dosis yang disetujui (0,5 mg/hari) ^{9, 10, 11)}.

Waktu onset paling sering dalam 3-4 bulan setelah memulai pengobatan, namun onset setelah 12 bulan atau lebih juga dilaporkan ¹¹⁾. Ada juga kasus dalam 2 minggu atau 2 tahun.

Faktor risiko adalah sebagai berikut ^{11, 12)}:

• Usia di atas 41 tahun
• Diabetes: Dalam uji transplantasi ginjal, angka kejadian pada pasien diabetes adalah 30% dibandingkan 4% pada non-diabetes.
• Retinopati diabetik
• Riwayat uveitis: Dalam uji klinis MS, kejadian pada pasien tanpa riwayat adalah 0,6%, sedangkan pada pasien dengan riwayat sekitar 20%, jauh lebih tinggi.
• Riwayat operasi mata
• Penyakit pembuluh darah retina

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Setelah mulai mengonsumsi fingolimod, lakukan pemeriksaan mata dasar sebelum pengobatan. Kunjungi dokter mata secara teratur 3-4 bulan setelah mulai, 6 bulan setelahnya, dan kemudian setiap tahun. Jika muncul gejala seperti penurunan penglihatan, kabur, atau distorsi, segera konsultasikan ke dokter mata.

Q Pasien mana yang lebih rentan terkena FAME?

A

Pasien berusia di atas 41 tahun, penderita diabetes (terutama dengan retinopati diabetik), dan pasien dengan riwayat uveitis memiliki risiko tinggi. Pada kasus dengan riwayat uveitis, angka kejadian mencapai sekitar 20%. Riwayat operasi mata atau penyakit pembuluh darah retina juga merupakan faktor risiko.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Untuk deteksi dini edema makula akibat obat, pemeriksaan oftalmologi termasuk pemeriksaan fundus wajib dilakukan 3–4 bulan setelah memulai pengobatan. Pemeriksaan juga diperlukan jika pasien mengeluhkan gangguan penglihatan.

Pemeriksaan Pencitraan

• Optical Coherence Tomography (OCT): Memberikan gambar penampang retina resolusi tinggi secara non-invasif. Memungkinkan evaluasi kuantitatif distribusi cairan subretina, dan lebih sensitif dibandingkan pemeriksaan slit-lamp terutama pada edema makula ringan. Pengukuran ketebalan fovea dengan Spectral Domain OCT (SD-OCT) direkomendasikan.
• Fluorescein Angiography (IVFA): Pada fase awal, menunjukkan dilatasi kapiler perifoveal. Pada fase akhir, menunjukkan kebocoran fluorescein ke ekstravaskular, mengindikasikan peningkatan permeabilitas vaskular⁸⁾. OCT dan IVFA memiliki sensitivitas tinggi dalam mendeteksi edema makula dan juga berguna untuk mengidentifikasi penyebab.

Diagnosis banding

Pada pasien MS dengan gangguan penglihatan, penting untuk membedakannya dari neuritis optik (ON) ⁴⁾. Poin perbedaan antara keduanya ditunjukkan di bawah ini.

Temuan	Edema makula (ME)	Neuritis optik (ON)
Nyeri	Tidak ada	Memburuk saat gerakan mata
Metamorfopsia	Ada	Jarang
RAPD	Tidak ada	Umum
OCT	Penebalan makula	Penebalan lapisan serabut saraf retina peripapiler (RNFL) → penipisan
IVFA	Kebocoran makula	Kebocoran diskus optikus
MRI	Normal	Peningkatan kontras saraf optik

5. Pengobatan Standar

Penanganan FAME adalah penghentian fingolimod sebagai pilihan pertama. Biasanya, menghilang dalam 6 bulan setelah penghentian ^{9, 10)}. Deteksi dini adalah kunci perbaikan prognosis.

Sebagian besar kasus membaik setelah penghentian. Namun, ada kasus yang tidak membaik. Perlu diperhatikan risiko kekambuhan multiple sclerosis setelah penghentian, dan risiko reintroduksi jika dihentikan lebih dari 2 minggu. Saat menghentikan atau mengganti terapi modifikasi penyakit, harus dipertimbangkan risiko perburukan penyakit demielinasi.

Selain menghentikan fingolimod, belum ada konsensus mengenai penanganan FAME. Obat-obatan yang digunakan untuk mempercepat resolusi meliputi:

• OAINS topikal: nepafenak, bromfenak, ketorolak.
• Steroid: prednisolon, deksametason, difluprednat, triamsinolon (tetes, subkonjungtiva, intravitreal).
• Penghambat karbonat anhidrase: asetazolamid.
• Anti-VEGF: injeksi ranibizumab intravitreal.

Sebagian besar digunakan bersamaan dengan penghentian fingolimod, namun ada laporan kasus yang berhasil tanpa penghentian. Namun, karena insidensi FAME rendah, bukti berkualitas tinggi untuk setiap rejimen pengobatan masih kurang.

Pemantauan

FDA merekomendasikan jadwal pemantauan berikut ⁴⁾.

• Sebelum memulai pengobatan: Pemeriksaan mata dasar (ketajaman penglihatan, tekanan intraokular, pemeriksaan fundus dengan pupil dilatasi, OCT)
• 3–4 bulan kemudian: Pemeriksaan ulang
• 6 bulan kemudian: Pemeriksaan ulang
• Selanjutnya: Setahun sekali

Pasien dengan riwayat uveitis, diabetes, atau yang menggunakan obat lain terkait edema makula memerlukan pemantauan yang lebih ketat.

Catatan dan Efek Samping Pengobatan

Multiple sclerosis dapat kambuh setelah penghentian fingolimod. Risiko juga ada jika reintroduksi dilakukan setelah lebih dari 2 minggu. Keputusan untuk menghentikan atau mengganti obat harus dilakukan oleh dokter mata dan dokter saraf secara kolaboratif. Pada FAME refrakter, mungkin diperlukan intervensi lebih lanjut seperti injeksi steroid subkonjungtiva atau intravitreal.

Q Apakah edema makula pasti sembuh jika fingolimod dihentikan?

A

Sebagian besar kasus menghilang dalam 6 bulan setelah penghentian. Namun, ada kasus refrakter yang tidak membaik dan mungkin memerlukan terapi tambahan seperti NSAID topikal, steroid, atau anti-VEGF. Lihat bagian “Terapi Standar” untuk detailnya.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail

Edema makula ditandai dengan akumulasi cairan di lapisan pleksiform luar dan lapisan granular dalam retina. Gangguan sawar darah-retina (BRB) menyebabkan protein melewati jaringan retina, meningkatkan tekanan osmotik, dan menyebabkan retensi cairan ³⁾.

BRB terdiri dari dua komponen: BRB dalam dipertahankan oleh sambungan ketat antara sel endotel pembuluh darah retina, dan BRB luar dipertahankan oleh sambungan ketat antara sel epitel pigmen retina (RPE) ³⁾. Penyebab gangguan BRB meliputi insufisiensi pembuluh darah retina, peradangan, traksi oleh membran patologis, gangguan RPE, dan obat-obatan ⁴⁾.

Fingolimod adalah analog struktural S1P ⁴⁾. Metabolit aktif, fingolimod fosfat, berikatan dengan reseptor S1P1 dan S1P, dan bertindak sebagai antagonis fungsional melalui internalisasi dan degradasi reseptor ⁵⁾. Efek terapeutik disebabkan oleh retensi sel T di kelenjar getah bening melalui pengikatan reseptor S1P1.

Mekanisme pasti FAME tidak diketahui, namun diduga antagonisme reseptor S1P1 mengurangi sambungan ketat antara perisit dan sel endotel, meningkatkan permeabilitas vaskular BRB ^{4, 6)}.

Copland dkk. (2012) melaporkan bahwa pemberian fingolimod dosis terapeutik pada model uveitis tikus dengan cepat menekan peradangan retina, mengurangi infiltrasi makrofag dan sel T CD4+, serta mempertahankan sawar darah-mata ⁷⁾. Hasil ini menunjukkan dualitas fingolimod: di satu sisi menekan peradangan intraokular, namun di sisi lain dapat menyebabkan gangguan BRB melalui efeknya pada reseptor S1P.

Q Mengapa fingolimod menyebabkan edema makula?

A

Metabolit aktif fingolimod dianggap menghambat reseptor S1P1, mengurangi tight junction antar sel endotel vaskular. Hal ini meningkatkan permeabilitas sawar darah-retina, menyebabkan akumulasi cairan di retina dan edema makula.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Karena insidensi FAME yang rendah, bukti berkualitas tinggi mengenai rejimen pengobatan masih kurang. Saat ini belum ada konsensus yang mapan.

Terdapat laporan kasus yang tersebar tentang pengelolaan edema makula dengan NSAID tetes mata atau steroid tanpa menghentikan fingolimod. Pada pasien yang memerlukan kelanjutan terapi MS, strategi pengelolaan FAME sambil melanjutkan obat merupakan topik penelitian penting di masa depan.

Untuk modulator reseptor S1P generasi baru seperti siponimod, risiko edema makula serupa belum dilaporkan dalam uji klinis. Penjelasan tentang pengaruh perbedaan selektivitas reseptor terhadap risiko ME merupakan topik penelitian di masa depan.

---

8. Referensi

1. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
2. Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
3. Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
4. Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
5. Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
6. Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
7. Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
8. Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
9. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
10. Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
11. Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
12. Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.