Fingolimod ile ilişkili makula ödemi

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Bu Hastalığın Ana Hatları

• Fingolimod ilişkili makula ödemi (FİME), multipl skleroz tedavisinde kullanılan fingolimodun doza bağımlı bir yan etkisidir.
• Onaylı dozda (0.5 mg/gün) görülme sıklığı %0-0.5 gibi düşük olmakla birlikte, en sık tedavi başlangıcından sonraki 3-4 ay içinde ortaya çıkar.
• Çoğu zaman asemptomatik olabilir; optik koherens tomografi (OCT) ile düzenli izlem, erken teşhisin anahtarıdır.
• Diyabet, üveit öyküsü ve 41 yaş üstü risk faktörleri arasındadır.
• Tedavinin ilk seçeneği fingolimodun kesilmesidir ve çoğu vakada 6 ay içinde düzelir.
• Kesildikten sonra düzelmeyen dirençli vakalarda steroid, NSAID göz damlası, anti-VEGF ilaçları gibi ek müdahaleler gerekebilir.

1. Fingolimod İlişkili Makula Ödemi Nedir?

Fingolimod (Gilenya), relapsing-remitting multipl skleroz (RRMS) için ilk oral hastalık modifiye edici tedavidir (DMT). Sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörünü modüle ederek lenfositlerin lenf düğümlerinden salınımını engeller ve böylece merkezi sinir sistemindeki otoimmün demiyelinizasyonu baskılar¹⁾.

Makula ödemi (ME), bu ilacın önemli bir oküler yan etkisidir ve fingolimod ilişkili makula ödemi (FAME) olarak adlandırılır ²⁾. Japonya’da 2011 yılında piyasaya sürülmüştür ve uzun süreli kullanım deneyimi az olduğundan, tüm vakaların araştırılması onay koşulu olarak zorunlu kılınmıştır. Yurtdışı klinik çalışmalarda makula ödemi insidansı 0.5 mg/gün dozunda %0.2, 1.25 mg/gün dozunda %1.4 olmuştur. Buna karşılık, Japonya’daki klinik çalışmalarda makula ödemi gözlenmemiştir.

Aynı sınıftaki daha yeni S1P reseptör modülatörlerinde (siponimod gibi) klinik çalışmalarda benzer bir makula ödemi riski bildirilmemiştir.

Q Fingolimod ilişkili makula ödemi ne sıklıkta ortaya çıkar?

A

Onaylı dozda (0.5 mg/gün) insidans, yurtdışı klinik çalışmalarda %0-0.5 gibi düşüktür. Yüksek dozda (1.25 mg/gün) %1-1.6’ya yükselir. Japonya’daki klinik çalışmalarda görülmemiştir. Ayrıntılar için “Nedenler ve Risk Faktörleri” bölümüne bakınız.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

????????????????????????????????????????OCT??????????????????????

Subjektif belirtiler

FAME hastalarının bildirdiği başlıca belirtiler şunlardır⁴⁾.

• Merkezi görme keskinliğinde azalma/bulanıklık: En sık görülen şikayettir.
• Renk görme değişiklikleri: Renklerin görünümünde anormallik fark edilir.
• Metamorfopsi: Nesnelerin eğri veya bozuk görülmesi.
• Mikropsi: Nesnelerin küçük görünmesi.
• Skotom: Göreceli veya mutlak skotom görülür.

Yurtdışı klinik çalışmalarda ortaya çıkan makula ödemi vakalarının çoğu asemptomatikti. Tedavinin başlamasından 3-4 ay sonra yapılan rutin muayenelerde ilk kez tespit edilebilir.

Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)

• Görme keskinliğinde azalma: Snellen tablosu vb. ile ölçülür.
• Kontrast duyarlılığında azalma: Pelli-Robson tablosu vb. ile değerlendirilir.
• Renk görme bozukluğu: Renk görme testi ile tespit edilir.
• Metamorfopsi (görüntü bozulması): Amsler tablosu ile kontrol edilir.
• Dilatasyonlu fundus muayene bulguları: Retina kalınlaşması, retina içi kistler, makula renk değişikliği görülür. Yeşil ışıkta daha belirgin hale gelebilir.

Orta-şiddetli ME (foveal kalınlık >300 μm) bazen yarık lamba biyomikroskopisinde görülebilir⁴⁾. Hafif ME (foveal kalınlık 201-300 μm) OCT ile tespit gerektirir⁴⁾.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

FAME gelişiminde fingolimod dozu, tedavi süresi, hastanın yaşı ve eşlik eden hastalıklar rol oynar.

Başlıca klinik çalışmalarda makula ödemi görülme oranları aşağıda gösterilmiştir.

Çalışma / Hedef grup	0.5 mg grubu	Yüksek doz grubu
FREEDOMS/TRANSFORMS çalışmaları (MS)	%0-0.5	%1-1.6 (1.25 mg)
Böbrek nakli çalışması (+siklosporin)	—	%1.3 (2.5 mg) / %2.2 (5.0 mg)

Görülme sıklığı doza bağımlıdır ve onaylanmış dozda (0.5 mg/gün) düşüktür ^{9, 10, 11)}.

Başlangıç zamanı en sık tedavi başlangıcından sonraki 3-4 ay içinde olmakla birlikte, 12 aydan sonra başlangıç da bildirilmiştir ¹¹⁾. 2 hafta veya 2 yıl gibi örnekler de vardır.

Risk faktörleri aşağıdaki gibidir ^{11, 12)}.

• 41 yaş üstü
• Diyabet: Böbrek nakli çalışmalarında diyabetli hastalarda görülme oranı %30 iken, diyabetik olmayanlarda %4 idi.
• Diyabetik retinopati
• Üveit öyküsü: MS klinik çalışmasında, öyküsü olmayanlarda %0,6 iken, öyküsü olanlarda yaklaşık %20 ile belirgin şekilde yüksekti.
• Göz cerrahisi öyküsü
• Retina damar hastalıkları

Önleme ve günlük bakım

Fingolimod kullanmaya başladıktan sonra, tedavi öncesinde temel bir göz muayenesi yaptırmanız gerekir. Tedavinin başlangıcından 3-4 ay sonra, 6 ay sonra ve ardından her yıl düzenli olarak göz doktoruna gitmelisiniz. Görme azalması, bulanıklık veya nesnelerin eğri görünmesi gibi belirtiler ortaya çıkarsa derhal bir göz doktoruna danışın.

Q Hangi hastalarda FAME gelişme riski daha yüksektir?

A

41 yaş üstü yaşlılar, diyabet (özellikle diyabetik retinopatisi olanlar) ve üveit öyküsü olan hastalar yüksek risk altındadır. Üveit öyküsü olanlarda görülme sıklığı yaklaşık %20’ye ulaşır. Göz cerrahisi öyküsü ve retina damar hastalıkları da risk faktörleridir.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

İlaca bağlı makula ödeminin erken tespiti için tedavi başlangıcından 3-4 ay sonra fundus muayenesi dahil göz muayenesi zorunlu kabul edilir. Hastanın görme bozukluğu şikayeti olması durumunda da muayene gereklidir.

Görüntüleme Testleri

• Optik Koherens Tomografi (OCT): Non-invazivdir ve retinanın yüksek çözünürlüklü kesit görüntülerini sağlar. Subretinal sıvı dağılımının kantitatif değerlendirilmesine olanak tanır ve özellikle hafif ME’de yarık lamba biyomikroskopisinden daha hassastır. Spektral domain OCT (SD-OCT) ile foveal kalınlık ölçümü önerilir.
• Floresein Anjiyografi (IVFA): Erken fazda perifoveal kapiller dilatasyon görülür. Geç fazda ekstravasküler floresein sızıntısı görülür ve artmış vasküler geçirgenliği gösterir ⁸⁾. OCT ve IVFA, ME tespitinde yüksek duyarlılığa sahiptir ve etyolojinin belirlenmesinde de faydalıdır.

Ayırıcı Tanı

Görme bozukluğu olan MS hastalarında, optik nörit (ON) ile ayırıcı tanı önemlidir ⁴⁾. İkisi arasındaki ayırt edici noktalar aşağıda gösterilmiştir.

Bulgular	Makula ödemi (ME)	Optik nörit (ON)
Ağrı	Yok	Göz hareketleriyle artar
Metamorfopsi	Var	Nadir
RAPD	Yok	Yaygın
OCT	Makula kalınlaşması	Peripapiller retina sinir lifi tabakası (RNFL) kalınlaşması → incelmesi
IVFA	Makula sızıntısı	Optik disk sızıntısı
MRG	Normal	Optik sinir kontrast tutulumu

5. Standart tedavi yöntemleri

FAME yönetiminde ilk seçenek fingolimodun kesilmesidir. Genellikle kesildikten sonra 6 ay içinde kaybolur ^{9, 10)}. Erken teşhis prognozu iyileştirmede anahtardır.

İlacın kesilmesiyle birçok vaka düzelir. Ancak düzelmeyen vakalar da vardır. Kesilme sonrası multipl sklerozun alevlenme riski ve iki haftadan uzun süre kesildikten sonra yeniden başlanması durumundaki risk de dikkate alınmalıdır. Hastalık modifiye edici tedavinin kesilmesi veya değiştirilmesinde, demiyelinizan hastalığın kötüleşme riski ile dengelenmesi gerekir.

Fingolimodun kesilmesi dışında, FAME yönetimi konusunda fikir birliği yoktur. Kaybolmayı hızlandırmak için kullanılan ilaçlar şunlardır:

• Topikal NSAID göz damlaları: Nepafenak, bromfenak, ketorolak vb.
• Steroidler: Prednizolon, deksametazon, difluprednat, triamsinolon (göz damlası, subkonjonktival, intravitreal uygulama).
• Karbonik anhidraz inhibitörleri: Asetazolamid.
• Anti-VEGF ilaçlar: Ranibizumabın intravitreal enjeksiyonu.

Bunların çoğu fingolimodun kesilmesiyle birlikte kullanılır, ancak kesilmeden yanıt alınan olgu bildirimleri de vardır. Bununla birlikte, FAME insidansı düşük olduğundan, herhangi bir tedavi rejimi için yüksek kaliteli kanıt yetersizdir.

İzlem

FDA aşağıdaki izlem programını önermektedir⁴⁾.

• Tedavi başlangıcından önce: Temel göz muayenesi (görme keskinliği, göz içi basıncı, dilatasyonlu fundus muayenesi, OCT)
• 3-4 ay sonra: Tekrar muayene
• 6 ay sonra: Tekrar muayene
• Sonrası: Yılda 1 kez

Üveit veya diyabet öyküsü olan hastalar ile ME ile ilişkili diğer ilaçları kullanan hastalar daha yakından izlenmelidir.

Tedavide dikkat edilmesi gerekenler ve yan etkiler

Fingolimod kesildikten sonra multipl sklerozun tekrarlama olasılığı vardır. İki haftadan uzun süreli kesintinin ardından yeniden başlanması da risk taşır. İlacın kesilmesi veya değiştirilmesi kararı, göz doktoru ve nörolog iş birliğiyle verilmelidir. Tedaviye dirençli FAME’de, steroidlerin subkonjonktival veya intravitreal enjeksiyonu gibi ek müdahaleler gerekebilir.

Q Fingolimod kesildiğinde makula ödemi mutlaka iyileşir mi?

A

Çoğu vaka kesintiden sonraki 6 ay içinde düzelir. Ancak iyileşmeyen dirençli vakalar da mevcuttur ve topikal NSAİİ’ler, steroidler, anti-VEGF ilaçlar gibi ek tedaviler gerekebilir. Ayrıntılar için “Standart Tedavi Yöntemleri” bölümüne bakın.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması

Makula ödemi, retinanın dış pleksiform tabakası ve iç granüler tabakasında sıvı birikimi ile karakterizedir. Kan-retina bariyerinin (KRB) bozulması, proteinlerin retina dokusuna geçmesine ve ozmotik basıncın artmasına bağlı olarak suyun birikmesine neden olur ³⁾.

KRB iki bileşenden oluşur. İç KRB, retina damar endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar (TJ) tarafından sağlanır. Dış KRB ise retina pigment epiteli (RPE) hücreleri arasındaki TJ tarafından oluşturulur ³⁾. KRB bozulmasının nedenleri arasında retina damar yetmezliği, inflamasyon, patolojik membranlar tarafından traksiyon, retina pigment epitel hasarı ve ilaçlar yer alır ⁴⁾.

Fingolimod, S1P’nin yapısal bir analogudur ⁴⁾. Aktif metaboliti fingolimod fosfat, S1P1 reseptörüne ve S1P reseptörlerine bağlanarak reseptörlerin internalizasyonu ve degradasyonu yoluyla fonksiyonel antagonist olarak etki eder ⁵⁾. Tedavi edici etkisi, S1P1 reseptörüne bağlanma yoluyla lenf düğümlerinde T hücre tutulmasına dayanır.

FAME’nin kesin mekanizması bilinmemekle birlikte, S1P1 reseptör antagonizmasının perisitler ve endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları (TJ) azaltarak BRB’nin vasküler geçirgenliğini artırdığı tahmin edilmektedir ^{4, 6)}.

Copland ve ark. (2012), fare üveit modelinde terapötik dozda fingolimod uygulamasının retinal inflamasyonu hızla baskıladığını, makrofaj ve CD4+ T hücre infiltrasyonunu azalttığını ve kan-göz bariyerini koruduğunu bildirmiştir ⁷⁾. Bu sonuç, fingolimodun oküler inflamasyonu baskılama yönü varken, S1P reseptörleri üzerindeki etkisiyle BRB bozulmasına neden olabilme ikiliğini düşündürmektedir.

Q Fingolimod neden makula ödemine yol açar?

A

Fingolimodun aktif metaboliti S1P1 reseptörünü antagonize ederek vasküler endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları (TJ) azaltır. Bu, kan-retina bariyerinin geçirgenliğini artırarak retinada sıvı birikmesine ve makula ödemine neden olduğu düşünülmektedir.

---

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Hastalar İçin: Lütfen Okuyun

Aşağıdaki bilgiler henüz araştırma aşamasında veya klinik deneylerdedir ve genel hastanelerde sunulan standart tedavi değildir. Gelecekteki tıbbi gelişmelere yönelik uzmanlara yönelik referans bilgileridir.

FAME insidansının düşük olması nedeniyle tedavi rejimleri hakkında yüksek kaliteli kanıtlar yetersizdir. Şu anda yerleşmiş bir fikir birliği bulunmamaktadır.

Fingolimod kesilmeden NSAID göz damlaları veya steroidlerle makula ödeminin yönetildiği vaka raporları mevcuttur. MS tedavisinin devamının zorunlu olduğu hastalarda, ilaç devam ederken FAME yönetim stratejileri gelecekte önemli bir araştırma konusudur.

Siponimod gibi yeni nesil S1P reseptör modülatörlerinde, klinik çalışmalarda benzer makula ödemi riski bildirilmemiştir. Reseptör seçiciliğindeki farklılıkların ME riski üzerindeki etkisinin aydınlatılması gelecekteki araştırma konularındandır.

---

8. Kaynakça

1. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
2. Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
3. Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
4. Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
5. Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
6. Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
7. Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
8. Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
9. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
10. Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
11. Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
12. Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.