芬戈莫德相關黃斑水腫
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是芬戈莫德相關黃斑水腫？
Section titled “1. 什麼是芬戈莫德相關黃斑水腫？”芬戈莫德（伊姆塞拉/吉列尼亞）是首個用於復發緩解型多發性硬化症（RRMS）的口服疾病修飾療法（DMT）。它通過調節鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體，阻止淋巴細胞從淋巴結釋放，從而抑制中樞神經系統的自體免疫性脫髓鞘1)。
黃斑水腫（ME）是該藥的嚴重眼部副作用，稱為芬戈莫德相關黃斑水腫（FAME）2)。該藥於2011年在日本上市，由於長期給藥經驗有限，全例調查被批准為條件。海外臨床試驗中，黃斑水腫的發生率在0.5 mg/天時為0.2%，1.25 mg/天時為1.4%。國內臨床試驗中未觀察到黃斑水腫。
同類較新的S1P受體調節劑（如西尼莫德）在臨床試驗中未報告類似的黃斑水腫風險。
核准劑量（0.5 mg/日）的發生率在海外臨床試驗中較低，為0%至0.5%。高劑量（1.25 mg/日）時上升至1%至1.6%。國內臨床試驗中未出現。詳情請參見「原因和風險因素」部分。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”
FAME患者主訴的主要症狀如下4)。
- 中心視力下降/模糊：最常見的症狀。
- 色覺變化：患者自覺顏色視覺異常。
- 變視症：物體看起來扭曲。
- 小視症：物體看起來變小。
- 暗點：出現相對性或絕對性暗點。
海外臨床試驗中出現的黃斑部水腫案例大多無症狀。有時在開始治療後3至4個月的定期檢查中才首次發現。
臨床所見（醫師透過檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師透過檢查確認的所見）”- 視力下降：使用Snellen視力表等測量。
- 對比敏感度下降：使用Pelli-Robson對比敏感度表等評估。
- 色覺異常：透過色覺檢查檢測。
- 視物變形：使用Amsler方格表確認。
- 散瞳眼底檢查所見：視網膜增厚、視網膜內囊腫、黃斑色調變化。綠光下可能更清晰。
中重度ME（中心凹厚度>300 μm）有時可透過裂隙燈顯微鏡檢查確認4)。輕度ME（中心凹厚度201–300 μm）需透過OCT檢測4)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”FAME的發生與芬戈莫德的劑量、用藥時間、患者年齡及共病有關。
主要臨床試驗中黃斑水腫的發生率如下所示。
| 試驗/對象 | 0.5 mg組 | 高劑量組 |
|---|---|---|
| FREEDOMS/TRANSFORMS試驗（多發性硬化症） | 0～0.5% | 1～1.6%（1.25 mg） |
| 腎移植試驗（+環孢素） | — | 1.3%（2.5 mg）/ 2.2%（5.0 mg） |
發生率呈劑量依賴性，在核准劑量（0.5 mg/天）下較低9, 10, 11)。
發病時間多在治療開始後3至4個月內，但也有報告在12個月後發病11)。還有2週或2年的病例。
風險因子如下11, 12)。
- 年齡超過41歲
- 糖尿病：在腎移植試驗中，糖尿病患者的發生率為30%，而非糖尿病患者為4%。
- 糖尿病視網膜病變
- 葡萄膜炎病史：在MS臨床試驗中，無病史者發生率為0.6%，而有病史者則顯著升高至約20%。
- 眼科手術史
- 視網膜血管疾病
年齡超過41歲、糖尿病患者（尤其是伴有糖尿病視網膜病變者）以及有葡萄膜炎病史的患者風險較高。有葡萄膜炎病史的患者發生率可達約20%。眼科手術史和視網膜血管疾病也是危險因子。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”為早期發現藥物性黃斑水腫，建議在開始用藥後3至4個月進行包括眼底檢查在內的眼科檢查。當患者主訴視力障礙時也需要進行檢查。
- 光學同調斷層掃描（OCT）：非侵入性，提供視網膜的高解析度斷層影像。可定量評估視網膜下液體分布，尤其在輕度黃斑水腫中比裂隙燈顯微鏡檢查更敏感。建議使用頻域OCT（SD-OCT）測量中心凹視網膜厚度。
- 螢光眼底血管攝影（IVFA）：早期可見中心凹周圍微血管擴張。晚期可見螢光素滲漏至血管外，顯示血管通透性增加8)。OCT和IVFA對檢測黃斑水腫具有高敏感性，並有助於確定病因。
在出現視力障礙的多發性硬化症患者中，與視神經炎的鑑別很重要4)。兩者的鑑別點如下所示。
| 表現 | 黃斑水腫 | 視神經炎 |
|---|---|---|
| 疼痛 | 無 | 眼球運動時加劇 |
| 變視症 | 有 | 罕見 |
| RAPD | 無 | 常見 |
| OCT | 黃斑增厚 | 視乳頭周圍視網膜神經纖維層（RNFL）增厚→變薄 |
| IVFA | 黃斑部滲漏 | 視神經乳頭滲漏 |
| MRI | 正常 | 視神經顯影增強 |
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”FAME的處理首選停用芬戈莫德。通常在停藥後6個月內消失9, 10)。早期發現是改善預後的關鍵。
停藥後多數病例會改善。但也有不改善的病例。需注意停藥後多發性硬化症復發的風險，以及停藥超過2週後重新用藥的風險。在停用或更換疾病修飾療法時，需權衡脫髓鞘疾病惡化的風險。
除了停用芬戈莫德外，對於FAME的管理尚未達成共識。用於促進消退的藥物如下。
- 局部NSAIDs眼藥水：奈帕芬胺、溴芬酸、酮咯酸等。
- 類固醇：潑尼松龍、地塞米松、二氟潑尼酯、曲安奈德（點眼、結膜下、玻璃體內注射）。
- 碳酸酐酶抑制劑：乙醯唑胺。
- 抗VEGF藥物：雷珠單抗玻璃體內注射。
這些治療大多與停用芬戈莫德合併使用，但也有未停藥即見效的病例報告。然而，由於FAME發生率低，任何治療方案都缺乏高品質證據。
FDA建議以下監測時間表4)。
- 治療開始前：基線眼科檢查（視力、眼壓、散瞳眼底檢查、OCT）
- 3～4個月後：再次檢查
- 6個月後：再次檢查
- 之後：每年一次
有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者，或使用其他與ME相關藥物的患者，需要更密切的監測。
大多數病例在停藥後6個月內消退。但也有一些難治性病例沒有改善，可能需要局部NSAIDs、類固醇或抗VEGF藥物等額外治療。詳情請參閱「標準治療」部分。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”黃斑水腫的特徵是視網膜外叢狀層和內顆粒層中的液體積聚。血-視網膜屏障（BRB）的破壞使蛋白質進入視網膜組織，滲透壓升高導致水分滯留3)。
BRB由兩個組成部分構成。內BRB由視網膜血管內皮細胞之間的緊密連接（TJ）維持。外BRB由視網膜色素上皮（RPE）細胞之間的TJ維持3)。BRB破壞的原因包括視網膜血管功能不全、炎症、病理性膜的牽引、視網膜色素上皮損傷和藥物4)。
芬戈莫德是S1P的結構類似物4)。其活性代謝物芬戈莫德磷酸鹽與S1P1受體和S1P受體結合，通過受體內化和降解發揮功能性拮抗作用5)。治療效果是通過與S1P1受體結合導致淋巴結中T細胞滯留。
FAME的確切機制尚不清楚，但推測S1P1受體拮抗作用減少了周細胞和內皮細胞之間的緊密連接，增加了BRB的血管通透性4, 6)。
Copland等人（2012）報告，在小鼠葡萄膜炎模型中，治療劑量的芬戈莫德迅速抑制視網膜炎症，減少巨噬細胞和CD4+ T細胞的浸潤，並維持血-眼屏障7)。這一結果表明芬戈莫德具有雙重性：一方面抑制眼內炎症，另一方面通過作用於S1P受體可能引起BRB破壞。
芬戈莫德的活性代謝物拮抗S1P1受體，減少血管內皮細胞間的緊密連接（TJ）。這會增加血-視網膜屏障的通透性，導致液體在視網膜中積聚，引起黃斑水腫。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”由於FAME的發生率較低，關於治療方案的高品質證據不足。目前尚無既定共識。
有一些病例報告顯示，在不停止芬戈莫德的情況下，使用NSAID眼藥水或類固醇可以控制黃斑水腫。對於需要持續MS治療的患者，在繼續用藥的情況下管理FAME的策略是未來重要的研究課題。
西波尼莫德等新一代S1P受體調節劑在臨床試驗中未報告類似的黃斑水腫風險。受體選擇性差異對ME風險的影響有待闡明，這是未來的研究課題。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
- Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. doi:10.1016/j.ophtha.2012.12.040. PMID:23531349.
- Tranos PG, Wickremasinghe SS, Stangos NT, et al. Macular edema. Surv Ophthalmol. 2004;49(5):470-490.
- Jain N, Bhatti MT. Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology. 2012;78(9):672-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID:22371414.
- Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):883-897. doi:10.1038/nrd3248.
- Oren Tomkins-Netzer, Rachael Niederer, John Greenwood, Ido Didi Fabian, Yonatan Serlin, Alon Friedman, Sue Lightman. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Progress in Retinal and Eye Research. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245.
- Copland DA, Liu J, Schewitz-Bowers LP, Brinkmann V, Anderson K, Nicholson LB, et al. Therapeutic dosing of fingolimod (FTY720) prevents cell infiltration, rapidly suppresses ocular inflammation, and maintains the blood-ocular barrier. The American journal of pathology. 2012;180(2):672-81. doi:10.1016/j.ajpath.2011.10.008. PMID:22119714; PMCID:PMC3796282.
- Saab G, Bhatti MT, Katz BJ, et al. Fluorescein angiography and optical coherence tomography imaging of fingolimod-associated macular edema. Retin Cases Brief Rep. 2014;8(4):287-291.
- Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis (TRANSFORMS). N Engl J Med. 2010;362(5):402-415.
- Tedesco-Silva H, Mourad G, Kahan BD, Boira JG, Weimar W, Mulgaonkar S, et al. FTY720, a novel immunomodulator: efficacy and safety results from the first phase 2A study in de novo renal transplantation. Transplantation. 2005;79(11):1553-60. PMID:15940045.
- Nolan R, Gelfand JM, Green AJ. Fingolimod treatment in multiple sclerosis leads to increased macular volume. Neurology. 2013;80(2):139-44. doi:10.1212/WNL.0b013e31827b9132. PMID:23223539; PMCID:PMC3589191.
- Minuk A, Belliveau MJ, Almeida DR, Dorrepaal SJ, Gale JS. Fingolimod-associated macular edema: resolution by sub-tenon injection of triamcinolone with continued fingolimod use. JAMA ophthalmology. 2013;131(6):802-4. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.2465. PMID:23599188.