핑골리모드 관련 황반 부종

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 핑골리모드 관련 황반부종(FAME)은 다발성 경화증 치료제 핑골리모드의 용량 의존적 부작용입니다.
• 승인 용량(0.5 mg/일)에서의 발생률은 00.5%로 낮지만, 투여 시작 후 34개월 이내에 가장 많이 발생합니다.
• 무증상인 경우가 많으므로 광간섭단층촬영(OCT)을 통한 정기적 모니터링이 조기 발견의 핵심입니다.
• 위험 인자로는 당뇨병, 포도막염 병력, 41세 초과 등이 있습니다.
• 치료의 첫 번째 선택은 핑골리모드 중단이며, 대부분의 증례에서 6개월 이내에 소실됩니다.
• 중단 후에도 개선되지 않는 난치성 증례에서는 스테로이드, NSAIDs 점안액, 항VEGF 약물 등의 추가 중재가 필요합니다.

1. 핑골리모드 관련 황반부종이란?

핑골리모드(임세라/질레니아)는 재발완화형 다발성 경화증(RRMS)에 대한 최초의 경구 질환 조절 치료제(DMT)입니다. 스핑고신-1-인산(S1P) 수용체를 조절하여 림프절에서 림프구 방출을 차단함으로써 중추신경계의 자가면역성 탈수초를 억제합니다¹⁾.

황반부종(ME)은 이 약물의 심각한 안구 부작용으로, 핑골리모드 관련 황반부종(FAME)이라고 합니다²⁾. 일본에서는 2011년에 출시되었으며, 장기 투여 경험이 적어 전례 조사가 승인 조건으로 의무화되어 있습니다. 해외 임상시험에서 황반부종 발생률은 0.5 mg/일에서 0.2%, 1.25 mg/일에서 1.4%였습니다. 반면, 국내 임상시험에서는 황반부종이 관찰되지 않았습니다.

동일 계열의 더 새로운 S1P 수용체 조절제(시포니모드 등)에서는 임상시험에서 유사한 황반부종 위험이 보고되지 않았습니다.

Q 핑골리모드 관련 황반 부종은 얼마나 자주 발생하나요?

A

승인 용량(0.5mg/일)에서의 발생률은 해외 임상시험에서 00.5%로 낮습니다. 고용량(1.25mg/일)에서는 11.6%로 증가합니다. 국내 임상시험에서는 발생하지 않았습니다. 자세한 내용은 “원인 및 위험 요인” 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

황반 부종을 보여주는 OCT 이미지. 화살표는 망막 두께가 증가한 부위를 나타냅니다.

자각 증상

FAME 환자가 호소하는 주요 증상은 다음과 같습니다⁴⁾.

• 중심 시력 저하/흐림: 가장 흔한 호소입니다.
• 색각 변화: 색상이 보이는 방식의 이상을 자각합니다.
• 변시증: 물체가 왜곡되어 보입니다.
• 소시증: 물체가 작게 보입니다.
• 암점: 상대적 또는 절대적 암점이 관찰됩니다.

해외 임상시험에서 발생한 황반부종 사례의 대부분은 무증상이었습니다. 투여 시작 후 3~4개월 후 정기 검사에서 처음 발견되는 경우가 있습니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

• 시력 저하: Snellen 시력표 등으로 측정합니다.
• 대비 감도 저하: Pelli-Robson 대비 감도표 등으로 평가합니다.
• 색각 이상: 색각 검사로 검출합니다.
• 변시증: Amsler 격자로 확인합니다.
• 산동 안저 검사 소견: 망막 비후, 망막 내 낭종, 황반 색조 변화가 관찰됩니다. 녹색광에서 더 명확해질 수 있습니다.

중등도중증 ME(중심와 두께 >300 μm)는 세극등 현미경 검사로 확인할 수 있는 경우가 있습니다⁴⁾. 경도 ME(중심와 두께 201300 μm)는 OCT를 통한 검출이 필요합니다⁴⁾.

3. 원인 및 위험 요인

FAME의 발병에는 핑골리모드의 용량·투여 기간, 환자의 연령·동반 질환이 관련됩니다.

주요 임상시험에서의 황반 부종 발현율은 다음과 같습니다.

시험·대상	0.5 mg군	고용량군
FREEDOMS/TRANSFORMS 시험 (MS)	0~0.5%	1~1.6% (1.25 mg)
신장 이식 시험 (+사이클로스포린)	—	1.3% (2.5 mg) / 2.2% (5.0 mg)

발생률은 용량 의존적이며 승인 용량(0.5mg/일)에서는 낮습니다^{9, 10, 11)}.

발병 시기는 치료 시작 후 3~4개월 이내가 가장 많지만, 12개월 이후에 발병한 사례도 보고되었습니다¹¹⁾. 2주 또는 2년의 사례도 있습니다.

위험 인자는 다음과 같습니다^{11, 12)}.

• 41세 초과 연령
• 당뇨병: 신장 이식 시험에서 당뇨병 환자의 발생률은 30%인 반면, 비당뇨병 환자는 4%였습니다.
• 당뇨망막병증
• 포도막염 병력: MS 임상시험에서 병력이 없는 경우 0.6%인 반면, 병력이 있는 경우 약 20%로 현저히 높았습니다.
• 안과 수술 병력
• 망막 혈관 질환

예방 및 일상 관리

핑골리모드 복용을 시작한 후, 투여 전에 기준 안과 검사를 받으십시오. 투여 시작 후 3~4개월, 6개월, 그 후에는 매년 정기적으로 안과를 방문하십시오. 시력 저하, 흐림, 물체가 왜곡되어 보이는 등의 증상이 나타나면 즉시 안과 의사와 상담하십시오.

Q 어떤 환자가 FAME에 걸리기 쉬운가요?

A

41세 초과 고령자, 당뇨병 환자(특히 당뇨망막병증이 있는 경우), 포도막염 병력이 있는 환자는 위험이 높습니다. 포도막염 병력이 있는 경우 발생률이 약 20%에 이릅니다. 안과 수술 병력이나 망막 혈관 질환도 위험 인자입니다.

4. 진단 및 검사 방법

약물 유발 황반부종의 조기 발견을 위해 투여 시작 후 3~4개월에 안저 검사를 포함한 안과 검사가 필수적입니다. 환자가 시각 장애를 호소하는 경우에도 검사가 필요합니다.

영상 검사

• 광간섭단층촬영(OCT): 비침습적이며 망막의 고해상도 단층 이미지를 제공합니다. 망막하액 분포의 정량적 평가가 가능하며, 특히 경도 황반부종에서 세극등 현미경 검사보다 민감도가 높습니다. 스펙트럼 영역 OCT(SD-OCT)를 이용한 중심와 망막 두께 측정이 권장됩니다.
• 형광안저혈관조영술(IVFA): 초기 단계에서 중심와 주변 모세혈관 확장이 관찰됩니다. 후기 단계에서는 혈관 외로 형광 누출이 관찰되어 혈관 투과성 증가를 나타냅니다⁸⁾. OCT와 IVFA는 황반부종 검출에 높은 민감도를 가지며, 원인 규명에도 유용합니다.

감별 진단

시각 장애를 보이는 다발성 경화증 환자에서는 시신경염과의 감별이 중요합니다⁴⁾. 두 질환의 감별점은 다음과 같습니다.

소견	황반 부종	시신경염
통증	없음	안구 운동 시 악화
변시증	있음	드묾
RAPD	없음	흔함
OCT	황반 비후	시신경유두 주위 망막신경섬유층(RNFL) 비후→얇아짐
IVFA	황반부 누출	시신경유두 누출
MRI	정상	시신경 조영 증강

5. 표준 치료법

FAME의 관리는 핑골리모드 중단이 첫 번째 선택입니다. 일반적으로 중단 후 6개월 이내에 소실됩니다^{9, 10)}. 조기 발견이 예후 개선의 핵심입니다.

투여 중단으로 많은 증례가 개선됩니다. 그러나 개선되지 않는 증례도 존재합니다. 중단 후 다발성 경화증 재발 위험, 2주 이상 중단 시 재도입 시 위험에도 주의가 필요합니다. 질병 수정 요법 중단 또는 변경 시에는 탈수초 질환 악화 위험과의 균형이 요구됩니다.

핑골리모드 중단 외에 FAME 관리에 대한 합의는 확립되지 않았습니다. 소실 촉진에 사용되는 약물은 다음과 같습니다.

• 국소 NSAIDs 점안액: 네파페낙, 브롬페낙, 케토롤락 등.
• 스테로이드: 프레드니솔론, 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 트리암시놀론 (점안, 결막하, 유리체내 주사).
• 탄산탈수효소 억제제: 아세타졸아미드.
• 항VEGF 약물: 라니비주맙의 유리체강내 주사.

이들 중 대부분은 핑골리모드 중단과 병용하여 사용되지만, 중단 없이 효과를 본 증례 보고도 있습니다. 그러나 FAME 발생률이 낮기 때문에 어떤 치료 요법에 대해서도 질 높은 증거가 부족합니다.

모니터링

FDA는 다음과 같은 모니터링 일정을 권장합니다⁴⁾.

• 치료 시작 전: 기준 안과 검사(시력, 안압, 산동 안저 검사, OCT)
• 3~4개월 후: 재검사
• 6개월 후: 재검사
• 이후: 매년 1회

포도막염이나 당뇨병 병력이 있는 환자, 또는 ME와 관련된 다른 약물을 사용하는 환자는 더 면밀한 모니터링이 필요합니다.

치료 시 주의사항 및 부작용

핑골리모드 중단 후 다발성 경화증이 재발할 수 있습니다. 2주 이상 중단 후 재도입하는 경우에도 위험이 따릅니다. 약물 중단 또는 변경 결정은 안과 의사와 신경과 의사가 협력하여 이루어져야 합니다. 불응성 FAME에서는 결막하 또는 유리체내 스테로이드 주사와 같은 추가 중재가 필요할 수 있습니다.

Q 핑골리모드를 중단하면 황반 부종이 반드시 호전됩니까?

A

대부분의 증례는 중단 후 6개월 이내에 소실됩니다. 그러나 호전되지 않는 불응성 증례도 존재하며, 국소 NSAIDs, 스테로이드, 항VEGF 약물 등의 추가 치료가 필요할 수 있습니다. 자세한 내용은 「표준 치료법」 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

황반 부종은 망막의 외망상층과 내과립층에 체액이 축적되는 것이 특징입니다. 혈액-망막 장벽(BRB)의 파괴로 단백질이 망막 조직으로 통과하여 삼투압이 상승하고 수분이 저류됩니다³⁾.

BRB는 두 가지 구성 요소로 이루어져 있습니다. 내부 BRB는 망막 혈관 내피 세포 간의 밀착 연접(TJ)에 의해 유지됩니다. 외부 BRB는 망막 색소 상피(RPE) 세포 간의 TJ가 담당합니다³⁾. BRB 파괴의 원인에는 망막 혈관 부전, 염증, 병적 막에 의한 견인, 망막 색소 상피 장애, 약물이 있습니다⁴⁾.

핑골리모드는 S1P의 구조 유사체입니다⁴⁾. 활성 대사산물인 핑골리모드 인산이 S1P1 수용체 및 S1P 수용체에 결합하여 수용체의 내재화 및 분해를 통해 기능적 길항제로 작용합니다⁵⁾. 치료 효과는 S1P1 수용체 결합을 통한 림프절에서의 T 세포 저류에 의한 것입니다.

FAME의 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, S1P1 수용체 길항이 주세포(모세혈관 주위 세포) 및 내피 세포 간의 TJ를 감소시켜 BRB의 혈관 투과성을 증가시키는 것으로 추정됩니다^{4, 6)}.

Copland 등(2012)은 마우스 포도막염 모델에서 핑골리모드 치료 용량 투여가 망막 염증을 신속히 억제하고, 대식세포 및 CD4+ T 세포의 침윤을 감소시키며, 혈액-안구 장벽을 유지한다고 보고했습니다⁷⁾. 이 결과는 핑골리모드가 안내 염증을 억제하는 측면을 가지면서도, S1P 수용체에 대한 작용을 통해 BRB 파괴를 유발할 수 있다는 이중성을 시사합니다.

Q 핑골리모드는 왜 황반 부종을 유발합니까?

A

핑골리모드의 활성 대사체가 S1P1 수용체를 길항하여 혈관 내피 세포 간의 밀착 연접(TJ)을 감소시킵니다. 이로 인해 혈액-망막 장벽의 투과성이 증가하여 망막에 체액이 축적되고 황반 부종이 발생하는 것으로 생각됩니다.

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

FAME의 발생률이 낮기 때문에 치료 요법에 관한 질 높은 증거가 부족합니다. 현재 확립된 합의는 없습니다.

핑골리모드를 중단하지 않고 NSAID 점안액이나 스테로이드로 황반부종을 관리할 수 있었던 증례 보고가 산발적으로 있다. MS 치료의 지속이 필수적인 환자에서 약물 지속 하의 FAME 관리 전략은 향후 중요한 연구 과제이다.

시포니모드 등 새로운 세대의 S1P 수용체 조절제에서는 임상시험에서 유사한 황반부종 위험이 보고되지 않았다. 수용체 선택성 차이가 ME 위험에 미치는 영향 규명은 향후 연구 과제이다.

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8. 참고문헌

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