Fingolimod-assoziiertes Makulaödem
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist ein Fingolimod-assoziiertes Makulaödem?
Abschnitt betitelt „1. Was ist ein Fingolimod-assoziiertes Makulaödem?“Fingolimod (Imusera/Gilenya) ist die erste orale krankheitsmodifizierende Therapie (DMT) für schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS). Es moduliert den Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor und hemmt die Freisetzung von Lymphozyten aus den Lymphknoten, wodurch die autoimmune Demyelinisierung des zentralen Nervensystems unterdrückt wird1).
Das Makulaödem (ME) ist eine schwerwiegende okuläre Nebenwirkung dieses Arzneimittels und wird als Fingolimod-assoziiertes Makulaödem (FAME) bezeichnet 2). In Japan wurde es 2011 eingeführt, und aufgrund der geringen Erfahrung bei Langzeitanwendung ist eine vollständige Erhebung als Zulassungsbedingung vorgeschrieben. In klinischen Studien außerhalb Japans betrug die Inzidenz des Makulaödems 0,2 % bei 0,5 mg/Tag und 1,4 % bei 1,25 mg/Tag. In japanischen klinischen Studien wurde hingegen kein Makulaödem beobachtet.
Bei neueren S1P-Rezeptor-Modulatoren derselben Klasse (wie Siponimod) wurde in klinischen Studien kein ähnliches Makulaödem-Risiko berichtet.
Die Inzidenz bei der zugelassenen Dosis (0,5 mg/Tag) ist mit 0–0,5 % in klinischen Studien außerhalb Japans niedrig. Bei höherer Dosis (1,25 mg/Tag) steigt sie auf 1–1,6 %. In japanischen klinischen Studien trat es nicht auf. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“
Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die Hauptsymptome, die FAME-Patienten berichten, sind die folgenden4).
- Verminderte zentrale Sehschärfe / Verschwommenheit: Die häufigste Beschwerde.
- Farbsehstörungen: Wahrnehmung von Farbveränderungen.
- Metamorphopsie: Verzerrtes Sehen von Gegenständen.
- Mikropsie: Gegenstände erscheinen kleiner.
- Skotom: Relatives oder absolutes Skotom.
In klinischen Studien im Ausland waren die meisten Fälle von Makulaödem asymptomatisch. Sie wurden erst bei regelmäßigen Kontrolluntersuchungen 3–4 Monate nach Behandlungsbeginn entdeckt.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)“- Verschlechterung der Sehschärfe: gemessen mit Snellen-Tafel usw.
- Verminderter Kontrastempfindlichkeit: bewertet mit Pelli-Robson-Tafel usw.
- Farbsehstörung: erkannt durch Farbsehtest.
- Metamorphopsie: überprüft mit Amsler-Gitter.
- Befunde der Funduskopie in Mydriasis: Netzhautverdickung, intraretinale Zysten, Farbveränderung der Makula. Kann unter grünem Licht deutlicher werden.
Eine mittelschwere bis schwere ME (foveale Dicke >300 μm) kann manchmal mit der Spaltlampenmikroskopie festgestellt werden4). Eine leichte ME (foveale Dicke 201–300 μm) erfordert den Nachweis mittels OCT4).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Die Entstehung von FAME wird durch die Dosis und Behandlungsdauer von Fingolimod sowie durch das Alter und Begleiterkrankungen des Patienten beeinflusst.
Die Raten des Makulaödems in den wichtigsten klinischen Studien sind unten aufgeführt.
| Studie/Probanden | 0,5-mg-Gruppe | Hochdosisgruppe |
|---|---|---|
| FREEDOMS/TRANSFORMS-Studie (MS) | 0–0,5 % | 1–1,6 % (1,25 mg) |
| Nierentransplantationsstudie (+ Ciclosporin) | — | 1,3 % (2,5 mg) / 2,2 % (5,0 mg) |
Die Inzidenz ist dosisabhängig und bei der zugelassenen Dosis (0,5 mg/Tag) niedrig 9, 10, 11).
Der Zeitpunkt des Auftretens liegt meist innerhalb von 3–4 Monaten nach Behandlungsbeginn, es wurde jedoch auch ein Auftreten nach mehr als 12 Monaten berichtet 11). Es gibt auch Fälle nach 2 Wochen oder 2 Jahren.
Die Risikofaktoren sind wie folgt 11, 12).
- Alter über 41 Jahre
- Diabetes mellitus: In der Nierentransplantationsstudie betrug die Inzidenz bei Diabetikern 30 %, während sie bei Nicht-Diabetikern 4 % betrug.
- Diabetische Retinopathie
- Uveitis in der Vorgeschichte: In der MS-Studie betrug die Inzidenz bei Patienten ohne Vorgeschichte 0,6 %, während sie bei Patienten mit Vorgeschichte mit etwa 20 % deutlich höher war.
- Augenoperation in der Vorgeschichte
- Netzhautgefäßerkrankungen
Patienten über 41 Jahre, Diabetiker (insbesondere mit diabetischer Retinopathie) und solche mit Uveitis in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte beträgt die Inzidenz etwa 20 %. Auch vorangegangene Augenoperationen und Netzhautgefäßerkrankungen sind Risikofaktoren.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Zur Früherkennung eines medikamenteninduzierten Makulaödems wird 3–4 Monate nach Behandlungsbeginn eine augenärztliche Untersuchung einschließlich Funduskopie als obligatorisch angesehen. Eine Untersuchung ist auch erforderlich, wenn der Patient über Sehstörungen klagt.
Bildgebende Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Bildgebende Untersuchungen“- Optische Kohärenztomographie (OCT): Nicht-invasiv, liefert hochauflösende Schnittbilder der Netzhaut. Ermöglicht die quantitative Beurteilung der subretinalen Flüssigkeitsverteilung und ist insbesondere bei leichter ME empfindlicher als die Spaltlampenmikroskopie. Die Messung der fovealen Netzhautdicke mittels Spektraldomänen-OCT (SD-OCT) wird empfohlen.
- Fluoreszenzangiographie (IVFA): In der frühen Phase zeigt sich eine perifoveale kapilläre Erweiterung. In der späten Phase ist eine extravaskuläre Fluorescein-Leckage zu erkennen, die auf eine erhöhte Gefäßpermeabilität hinweist 8). OCT und IVFA weisen eine hohe Sensitivität für die Erkennung von ME auf und sind auch zur Identifizierung der Ätiologie nützlich.
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“Bei MS-Patienten mit Sehstörungen ist die Abgrenzung zur Optikusneuritis (ON) wichtig 4). Die Unterscheidungsmerkmale beider Erkrankungen sind im Folgenden aufgeführt.
| Befund | Makulaödem (ME) | Optikusneuritis (ON) |
|---|---|---|
| Schmerz | Keine | Verschlechterung bei Augenbewegung |
| Metamorphopsie | vorhanden | selten |
| RAPD | keine | häufig |
| OCT | Makulaverdickung | Peripapilläre Verdickung der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) → Ausdünnung |
| IVFA | Makulaleckage | Papillenleckage |
| MRT | Normal | Kontrastmittelanreicherung des Sehnervs |
5. Standardbehandlungsmethoden
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlungsmethoden“Die Behandlung der FAME besteht in erster Linie im Absetzen von Fingolimod. In der Regel verschwindet sie innerhalb von 6 Monaten nach dem Absetzen 9, 10). Eine frühzeitige Erkennung ist der Schlüssel zur Verbesserung der Prognose.
Bei vielen Fällen bessert sich der Zustand nach Absetzen der Behandlung. Es gibt jedoch auch Fälle, die sich nicht bessern. Das Risiko eines erneuten Aufflammens der Multiplen Sklerose nach Absetzen sowie das Risiko bei Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Unterbrechung von mehr als zwei Wochen müssen beachtet werden. Bei einem Abbruch oder Wechsel der krankheitsmodifizierenden Therapie muss das Risiko einer Verschlechterung der demyelinisierenden Erkrankung abgewogen werden.
Abgesehen vom Absetzen von Fingolimod gibt es keinen etablierten Konsens zur Behandlung der FAME. Die folgenden Medikamente werden zur Förderung des Abklingens eingesetzt:
- Topische NSAR-Augentropfen: Nepafenac, Bromfenac, Ketorolac usw.
- Steroide: Prednisolon, Dexamethason, Difluprednat, Triamcinolon (Augentropfen, subkonjunktival, intravitreal).
- Carboanhydrasehemmer: Acetazolamid.
- Anti-VEGF-Medikamente: Intravitreale Injektion von Ranibizumab.
Diese werden meist zusammen mit dem Absetzen von Fingolimod eingesetzt, es gibt jedoch auch Fallberichte über ein Ansprechen ohne Absetzen. Da die Inzidenz von FAME jedoch niedrig ist, fehlen hochwertige Belege für jedes Behandlungsschema.
Überwachung
Abschnitt betitelt „Überwachung“Die FDA empfiehlt den folgenden Überwachungsplan 4).
- Vor Behandlungsbeginn: Basis-Augenuntersuchung (Sehschärfe, Augeninnendruck, erweiterte Funduskopie, OCT)
- Nach 3–4 Monaten: Wiederholungsuntersuchung
- Nach 6 Monaten: erneute Untersuchung
- Danach: einmal jährlich
Patienten mit Uveitis oder Diabetes in der Vorgeschichte sowie Patienten, die andere ME-bezogene Medikamente einnehmen, benötigen eine engmaschigere Überwachung.
In den meisten Fällen bildet es sich innerhalb von sechs Monaten nach Absetzen zurück. Es gibt jedoch auch therapierefraktäre Fälle, die keine Besserung zeigen und eine zusätzliche Behandlung mit topischen NSAR, Steroiden oder Anti-VEGF-Medikamenten erfordern. Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Standardtherapie“.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Das Makulaödem ist durch Flüssigkeitsansammlung in der äußeren plexiformen Schicht und der inneren Körnerschicht der Netzhaut gekennzeichnet. Durch den Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke (BRB) gelangen Proteine in das Netzhautgewebe, was zu einem Anstieg des osmotischen Drucks und damit zur Flüssigkeitsretention führt 3).
Die BRB besteht aus zwei Komponenten. Die innere BRB wird durch Tight Junctions (TJ) zwischen den retinalen Gefäßendothelzellen aufrechterhalten. Die äußere BRB wird durch TJ zwischen den Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) gebildet 3). Ursachen für eine BRB-Störung sind Netzhautgefäßinsuffizienz, Entzündung, Zug durch pathologische Membranen, Schädigung des retinalen Pigmentepithels und Medikamente 4).
Fingolimod ist ein Strukturanalogon von Sphingosin-1-phosphat (S1P) 4). Der aktive Metabolit Fingolimodphosphat bindet an S1P1-Rezeptoren und S1P-Rezeptoren und wirkt durch Internalisierung und Abbau der Rezeptoren als funktioneller Antagonist 5). Der therapeutische Effekt beruht auf der Bindung an S1P1-Rezeptoren, die zur Retention von T-Zellen in den Lymphknoten führt.
Der genaue Mechanismus von FAME ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass die Antagonisierung des S1P1-Rezeptors die Tight Junctions (TJ) zwischen Perizyten und Endothelzellen verringert und die Gefäßpermeabilität der BRB erhöht 4, 6).
Copland et al. (2012) berichteten, dass die therapeutische Dosis von Fingolimod in einem Mausmodell der Uveitis die Netzhautentzündung schnell unterdrückte, die Infiltration von Makrophagen und CD4+ T-Zellen reduzierte und die Blut-Augen-Schranke aufrechterhielt 7). Dieses Ergebnis deutet auf eine Dualität hin: Fingolimod unterdrückt einerseits die intraokulare Entzündung, kann aber andererseits über die Wirkung auf den S1P-Rezeptor eine BRB-Störung auslösen.
Der aktive Metabolit von Fingolimod antagonisiert den S1P1-Rezeptor und verringert die Tight Junctions (TJ) zwischen den Gefäßendothelzellen. Dadurch wird die Permeabilität der Blut-Retina-Schranke erhöht, Flüssigkeit sammelt sich in der Netzhaut und es kommt zu einem Makulaödem.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)“Aufgrund der geringen Inzidenz von FAME fehlt es an hochwertiger Evidenz für Behandlungsregime. Derzeit besteht kein etablierter Konsens.
Es gibt vereinzelte Fallberichte, in denen ein Makulaödem mit NSAID-Augentropfen oder Steroiden behandelt werden konnte, ohne Fingolimod abzusetzen. Bei Patienten, bei denen eine Fortsetzung der MS-Therapie unerlässlich ist, stellt die Managementstrategie von FAME unter fortgesetzter Medikation ein wichtiges zukünftiges Forschungsthema dar.
Bei neueren S1P-Rezeptor-Modulatoren wie Siponimod wurde in klinischen Studien kein ähnliches Makulaödem-Risiko berichtet. Die Aufklärung des Einflusses der Rezeptorselektivität auf das ME-Risiko ist eine zukünftige Forschungsaufgabe.
8. Literaturverzeichnis
Abschnitt betitelt „8. Literaturverzeichnis“- Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
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