芬戈莫德相关黄斑水肿
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是芬戈莫德相关黄斑水肿？
Section titled “1. 什么是芬戈莫德相关黄斑水肿？”芬戈莫德（伊姆塞拉/吉列尼亚）是首个用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS）的口服疾病修饰疗法（DMT）。它通过调节鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体，阻止淋巴细胞从淋巴结释放，从而抑制中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘1)。
黄斑水肿（ME）是该药的严重眼部副作用，称为芬戈莫德相关黄斑水肿（FAME）2)。该药于2011年在日本上市，由于长期给药经验有限，全例调查被批准为条件。海外临床试验中，黄斑水肿的发生率在0.5 mg/天时为0.2%，1.25 mg/天时为1.4%。国内临床试验中未观察到黄斑水肿。
同类较新的S1P受体调节剂（如西尼莫德）在临床试验中未报告类似的黄斑水肿风险。
批准剂量（0.5 mg/日）的发生率在海外临床试验中较低，为0%至0.5%。高剂量（1.25 mg/日）时上升至1%至1.6%。国内临床试验中未出现。详情请参见“原因和风险因素”部分。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
FAME患者报告的主要症状如下4)。
- 中心视力下降/模糊：最常见的症状。
- 色觉变化：患者自觉颜色视觉异常。
- 视物变形：物体看起来扭曲。
- 视物变小：物体看起来变小。
- 暗点：出现相对性或绝对性暗点。
海外临床试验中出现的黄斑水肿病例大多无症状。有时在开始治疗后3至4个月的定期检查中才首次发现。
临床所见（医生通过检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生通过检查确认的所见）”- 视力下降：使用Snellen视力表等测量。
- 对比敏感度下降：使用Pelli-Robson对比敏感度表等评估。
- 色觉异常：通过色觉检查检测。
- 视物变形：使用Amsler方格表确认。
- 散瞳眼底检查所见：视网膜增厚、视网膜内囊肿、黄斑色调变化。绿光下可能更清晰。
中重度ME（中心凹厚度>300 μm）有时可通过裂隙灯显微镜检查确认4)。轻度ME（中心凹厚度201–300 μm）需通过OCT检测4)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”FAME的发生与芬戈莫德的剂量、用药时间、患者年龄及合并症有关。
主要临床试验中黄斑水肿的发生率如下所示。
| 试验/人群 | 0.5 mg组 | 高剂量组 |
|---|---|---|
| FREEDOMS/TRANSFORMS试验（多发性硬化症） | 0～0.5% | 1～1.6%（1.25 mg） |
| 肾移植试验（+环孢素） | — | 1.3%（2.5 mg）/ 2.2%（5.0 mg） |
发生率呈剂量依赖性，在批准剂量（0.5 mg/天）下较低9, 10, 11)。
发病时间多在治疗开始后3至4个月内，但也有报告在12个月后发病11)。还有2周或2年的病例。
风险因素如下11, 12)。
- 年龄超过41岁
- 糖尿病：在肾移植试验中，糖尿病患者的发生率为30%，而非糖尿病患者为4%。
- 糖尿病视网膜病变
- 葡萄膜炎病史：在MS临床试验中，无病史者发生率为0.6%，而有病史者则显著升高至约20%。
- 眼科手术史
- 视网膜血管疾病
年龄超过41岁、糖尿病患者（尤其是伴有糖尿病视网膜病变者）以及有葡萄膜炎病史的患者风险较高。有葡萄膜炎病史的患者发病率可达约20%。眼科手术史和视网膜血管疾病也是危险因素。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”为早期发现药物性黄斑水肿，建议在开始用药后3至4个月进行包括眼底检查在内的眼科检查。当患者主诉视力障碍时也需要进行检查。
- 光学相干断层扫描（OCT）：无创，提供视网膜的高分辨率断层图像。可定量评估视网膜下液分布，尤其在轻度黄斑水肿中比裂隙灯显微镜检查更敏感。推荐使用频域OCT（SD-OCT）测量中心凹视网膜厚度。
- 荧光素眼底血管造影（IVFA）：早期可见中心凹周围毛细血管扩张。晚期可见荧光素渗漏至血管外，表明血管通透性增加8)。OCT和IVFA对检测黄斑水肿具有高敏感性，并有助于确定病因。
在出现视力障碍的多发性硬化患者中，与视神经炎的鉴别很重要4)。两者的鉴别要点如下所示。
| 表现 | 黄斑水肿 | 视神经炎 |
|---|---|---|
| 疼痛 | 无 | 眼球运动时加重 |
| 视物变形 | 有 | 罕见 |
| RAPD | 无 | 常见 |
| OCT | 黄斑增厚 | 视乳头周围视网膜神经纤维层（RNFL）增厚→变薄 |
| IVFA | 黄斑部渗漏 | 视乳头渗漏 |
| MRI | 正常 | 视神经强化 |
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”FAME的管理首选停用芬戈莫德。通常在停药后6个月内消失9, 10)。早期发现是改善预后的关键。
停药后多数病例会改善。但也有不改善的病例。需注意停药后多发性硬化复发的风险，以及停药超过2周后重新用药的风险。在停用或更换疾病修饰疗法时，需权衡脱髓鞘疾病恶化的风险。
除了停用芬戈莫德外，对于FAME的管理尚未达成共识。用于促进消退的药物如下。
- 局部NSAIDs滴眼液：奈帕芬胺、溴芬酸、酮咯酸等。
- 类固醇：泼尼松龙、地塞米松、二氟泼尼酯、曲安奈德（滴眼、结膜下、玻璃体内给药）。
- 碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺。
- 抗VEGF药物：雷珠单抗玻璃体内注射。
这些治疗大多与停用芬戈莫德联合使用，但也有未停药即见效的病例报告。然而，由于FAME发生率低，任何治疗方案都缺乏高质量证据。
FDA建议采用以下监测计划4)。
- 治疗开始前：基线眼科检查（视力、眼压、散瞳眼底检查、OCT）
- 3～4个月后：复查
- 6个月后：复查
- 之后：每年一次
有葡萄膜炎或糖尿病病史的患者，或使用其他与ME相关药物的患者，需要更密切的监测。
大多数病例在停药后6个月内消退。但也有一些难治性病例没有改善，可能需要局部NSAIDs、类固醇或抗VEGF药物等额外治疗。详情请参阅“标准治疗”部分。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”黄斑水肿的特征是视网膜外丛状层和内颗粒层中的液体积聚。血-视网膜屏障（BRB）的破坏使蛋白质进入视网膜组织，渗透压升高导致水分滞留3)。
BRB由两个组成部分构成。内BRB由视网膜血管内皮细胞之间的紧密连接（TJ）维持。外BRB由视网膜色素上皮（RPE）细胞之间的TJ维持3)。BRB破坏的原因包括视网膜血管功能不全、炎症、病理性膜的牵引、视网膜色素上皮损伤和药物4)。
芬戈莫德是S1P的结构类似物4)。其活性代谢物芬戈莫德磷酸盐与S1P1受体和S1P受体结合，通过受体内化和降解发挥功能性拮抗作用5)。治疗效果是通过与S1P1受体结合导致淋巴结中T细胞滞留。
FAME的确切机制尚不清楚，但推测S1P1受体拮抗作用减少了周细胞和内皮细胞之间的紧密连接，增加了BRB的血管通透性4, 6)。
Copland等人（2012）报告，在小鼠葡萄膜炎模型中，治疗剂量的芬戈莫德迅速抑制视网膜炎症，减少巨噬细胞和CD4+ T细胞的浸润，并维持血-眼屏障7)。这一结果表明芬戈莫德具有双重性：一方面抑制眼内炎症，另一方面通过作用于S1P受体可能引起BRB破坏。
芬戈莫德的活性代谢物拮抗S1P1受体，减少血管内皮细胞间的紧密连接（TJ）。这增加了血-视网膜屏障的通透性，导致液体在视网膜中积聚，引起黄斑水肿。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”由于FAME的发生率较低，关于治疗方案的优质证据不足。目前尚无既定共识。
有一些病例报告显示，在不停止芬戈莫德的情况下，使用NSAID滴眼液或类固醇可以控制黄斑水肿。对于需要持续MS治疗的患者，在继续用药的情况下管理FAME的策略是未来重要的研究课题。
西波尼莫德等新一代S1P受体调节剂在临床试验中未报告类似的黄斑水肿风险。受体选择性差异对ME风险的影响有待阐明，这是未来的研究课题。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
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