Œdème maculaire lié au fingolimod
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que l’œdème maculaire associé au fingolimod ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que l’œdème maculaire associé au fingolimod ? »Le fingolimod (Gilenya) est le premier traitement de fond oral pour la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Il module les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), empêchant la libération des lymphocytes des ganglions lymphatiques, ce qui supprime la démyélinisation auto-immune du système nerveux central1).
L’œdème maculaire (OM) est un effet indésirable oculaire grave de ce médicament, appelé œdème maculaire associé au fingolimod (OMAF) 2). Lancé au Japon en 2011, en raison du peu d’expérience d’utilisation lors d’administration à long terme, une enquête sur tous les cas est obligatoire comme condition d’approbation. Dans les essais cliniques à l’étranger, l’incidence de l’œdème maculaire était de 0,2 % pour 0,5 mg/jour et de 1,4 % pour 1,25 mg/jour. En revanche, aucun œdème maculaire n’a été observé dans les essais cliniques nationaux.
Avec les modulateurs des récepteurs S1P plus récents de la même classe (comme le siponimod), aucun risque similaire d’œdème maculaire n’a été rapporté dans les essais cliniques.
L’incidence à la dose approuvée (0,5 mg/jour) est faible, de 0 à 0,5 % dans les essais cliniques à l’étranger. À dose élevée (1,25 mg/jour), elle augmente à 1-1,6 %. Aucun cas n’a été observé dans les essais cliniques nationaux. Pour plus de détails, voir la section « Causes et facteurs de risque ».
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »
Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Les principaux symptômes rapportés par les patients atteints de FAME sont les suivants4).
- Baisse de l’acuité visuelle centrale / vision floue : la plainte la plus fréquente.
- Altération de la vision des couleurs : perception anormale des couleurs.
- Métamorphopsie : les objets apparaissent déformés.
- Micropsie : les objets paraissent plus petits.
- Scotome : scotome relatif ou absolu.
Dans les essais cliniques à l’étranger, la plupart des cas d’œdème maculaire étaient asymptomatiques. Ils peuvent être découverts pour la première fois lors d’un examen de routine 3 à 4 mois après le début du traitement.
Signes cliniques (signes observés par le médecin lors de l’examen)
Section intitulée « Signes cliniques (signes observés par le médecin lors de l’examen) »- Baisse de l’acuité visuelle : mesurée à l’aide de l’échelle de Snellen, etc.
- Diminution de la sensibilité au contraste : évaluée à l’aide du test de Pelli-Robson, etc.
- Troubles de la vision des couleurs : détectés par un test de vision des couleurs.
- Métamorphopsie : vérifiée à l’aide de la grille d’Amsler.
- Résultats de l’examen du fond d’œil sous dilatation : on observe un épaississement rétinien, des kystes intrarétiniens et une modification de la couleur maculaire. Cela peut être mieux visualisé avec une lumière verte.
Un EM modéré à sévère (épaisseur fovéolaire >300 μm) peut parfois être détecté par examen à la lampe à fente4). Un EM léger (épaisseur fovéolaire 201–300 μm) nécessite une détection par OCT4).
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »Le développement du FAME est influencé par la dose et la durée du traitement par fingolimod, ainsi que par l’âge et les comorbidités du patient.
Les taux d’incidence de l’œdème maculaire dans les principaux essais cliniques sont présentés ci-dessous.
| Essai / Population | Groupe 0,5 mg | Groupe dose élevée |
|---|---|---|
| Essais FREEDOMS/TRANSFORMS (SEP) | 0 à 0,5 % | 1 à 1,6 % (1,25 mg) |
| Essai de transplantation rénale (+ ciclosporine) | — | 1,3 % (2,5 mg) / 2,2 % (5,0 mg) |
L’incidence est dose-dépendante et faible à la dose approuvée (0,5 mg/jour) 9, 10, 11).
La période d’apparition la plus fréquente se situe dans les 3 à 4 mois suivant le début du traitement, mais des cas survenant après plus de 12 mois ont également été rapportés 11). Il existe aussi des cas à 2 semaines ou 2 ans.
Les facteurs de risque sont les suivants 11, 12).
- Âge supérieur à 41 ans
- Diabète : dans les études de transplantation rénale, l’incidence était de 30 % chez les patients diabétiques contre 4 % chez les non-diabétiques.
- Rétinopathie diabétique
- Antécédents d’uvéite : dans les essais cliniques sur la SEP, l’incidence était d’environ 20 % chez les patients ayant des antécédents, contre 0,6 % chez ceux sans antécédents, soit un taux nettement plus élevé.
- Antécédents de chirurgie oculaire
- Maladies vasculaires rétiniennes
Les patients âgés de plus de 41 ans, ceux atteints de diabète (en particulier avec rétinopathie diabétique) et ceux ayant des antécédents d’uvéite présentent un risque élevé. Chez les patients ayant des antécédents d’uvéite, le taux d’incidence atteint environ 20 %. Les antécédents de chirurgie oculaire et les maladies vasculaires rétiniennes sont également des facteurs de risque.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Pour la détection précoce de l’œdème maculaire d’origine médicamenteuse, un examen ophtalmologique comprenant un examen du fond d’œil est considéré comme obligatoire 3 à 4 mois après le début du traitement. Un examen est également nécessaire si le patient se plaint de troubles visuels.
Examen d’imagerie
Section intitulée « Examen d’imagerie »- Tomographie par cohérence optique (OCT) : fournit des images en coupe haute résolution de la rétine de manière non invasive. Permet une évaluation quantitative de la distribution du liquide sous-rétinien, avec une sensibilité supérieure à celle de l’examen à la lampe à fente, en particulier dans l’œdème maculaire léger. La mesure de l’épaisseur rétinienne fovéale par OCT dans le domaine spectral (SD-OCT) est recommandée.
- Angiographie à la fluorescéine (IVFA) : montre une dilatation capillaire péricentrale en phase précoce. En phase tardive, on observe une fuite de fluorescéine extravasculaire, indiquant une perméabilité vasculaire accrue8). L’OCT et l’IVFA ont une sensibilité élevée pour la détection de l’œdème maculaire et sont également utiles pour identifier l’étiologie.
Diagnostic différentiel
Section intitulée « Diagnostic différentiel »Chez les patients atteints de sclérose en plaques présentant des troubles visuels, il est important de distinguer l’œdème maculaire de la névrite optique (NO)4). Les points de différenciation entre les deux sont présentés ci-dessous.
| Signe | Œdème maculaire (OM) | Névrite optique (NO) |
|---|---|---|
| Douleur | Absente | Aggravée par les mouvements oculaires |
| Métamorphopsie | Présente | Rare |
| RAPD | Absent | Fréquent |
| OCT | Épaississement maculaire | Épaississement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) péripapillaire → amincissement |
| IVFA | Fuites maculaires | Fuites de la papille optique |
| IRM | Normale | Prise de contraste du nerf optique |
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »La prise en charge de l’œdème maculaire associé au fingolimod (FAME) repose en premier lieu sur l’arrêt du fingolimod. En général, il disparaît dans les 6 mois suivant l’arrêt 9, 10). Un diagnostic précoce est essentiel pour améliorer le pronostic.
L’arrêt du traitement permet une amélioration dans la plupart des cas. Cependant, certains cas ne s’améliorent pas. Il faut également tenir compte du risque de rechute de la sclérose en plaques après l’arrêt et du risque lié à la réintroduction après une interruption de plus de deux semaines. L’arrêt ou le changement de traitement de fond doit être pesé par rapport au risque d’aggravation de la maladie démyélinisante.
En dehors de l’arrêt du fingolimod, il n’existe pas de consensus établi pour la prise en charge du FAME. Les médicaments utilisés pour accélérer la résolution sont les suivants :
- Collyres AINS locaux : népafénac, bromfénac, kétorolac, etc.
- Corticoïdes : prednisolone, dexaméthasone, difluprednate, triamcinolone (collyre, sous-conjonctival, intravitréen).
- Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide.
- Anti-VEGF : injection intravitréenne de ranibizumab.
Ces traitements sont souvent associés à l’arrêt du fingolimod, mais des cas de réponse sans arrêt ont été rapportés. Cependant, en raison de la faible incidence de la FAME, les preuves de haute qualité font défaut pour tout régime thérapeutique.
Surveillance
Section intitulée « Surveillance »La FDA recommande le calendrier de surveillance suivant 4).
- Avant le début du traitement : examen ophtalmologique de base (acuité visuelle, pression intraoculaire, fond d’œil dilaté, OCT)
- 3 à 4 mois plus tard : nouvel examen
- 6 mois plus tard : nouvel examen
- Ensuite : une fois par an
Les patients ayant des antécédents d’uvéite ou de diabète, ou utilisant d’autres médicaments liés à l’EM, nécessitent une surveillance plus étroite.
Dans la plupart des cas, il disparaît dans les six mois suivant l’arrêt. Cependant, il existe des cas réfractaires qui ne s’améliorent pas et peuvent nécessiter un traitement supplémentaire par AINS locaux, stéroïdes ou anti-VEGF. Pour plus de détails, voir la section « Traitement standard ».
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de l’apparition
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de l’apparition »L’œdème maculaire se caractérise par une accumulation de liquide dans la couche plexiforme externe et la couche granulaire interne de la rétine. La rupture de la barrière hémato-rétinienne (BHR) permet le passage de protéines dans le tissu rétinien, entraînant une augmentation de la pression osmotique et une rétention d’eau 3).
La BHR est composée de deux éléments. La BHR interne est maintenue par les jonctions serrées (TJ) entre les cellules endothéliales des vaisseaux rétiniens. La BHR externe est assurée par les TJ entre les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) 3). Les causes de rupture de la BHR incluent l’insuffisance vasculaire rétinienne, l’inflammation, la traction par des membranes pathologiques, les troubles de l’épithélium pigmentaire rétinien et les médicaments 4).
Le fingolimod est un analogue structural de la S1P 4). Le métabolite actif, le phosphate de fingolimod, se lie aux récepteurs S1P1 et S1P, agissant comme un antagoniste fonctionnel via l’internalisation et la dégradation des récepteurs 5). L’effet thérapeutique est dû à la rétention des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques via la liaison au récepteur S1P1.
Le mécanisme exact de la FAME est inconnu, mais on suppose que l’antagonisme du récepteur S1P1 réduit les jonctions serrées entre les péricytes et les cellules endothéliales, augmentant ainsi la perméabilité vasculaire de la BBR 4, 6).
Copland et al. (2012) ont rapporté que l’administration de doses thérapeutiques de fingolimod dans un modèle murin d’uvéite supprimait rapidement l’inflammation rétinienne, réduisait l’infiltration des macrophages et des cellules T CD4+, et maintenait la barrière hémato-oculaire 7). Ce résultat suggère une dualité du fingolimod : d’une part, il supprime l’inflammation intraoculaire, et d’autre part, il peut induire une rupture de la BBR via son action sur les récepteurs S1P.
Le métabolite actif du fingolimod antagonise le récepteur S1P1, réduisant les jonctions serrées entre les cellules endothéliales vasculaires. Cela augmente la perméabilité de la barrière hémato-rétinienne, entraînant une accumulation de liquide dans la rétine et un œdème maculaire.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche) »En raison de la faible incidence de la FAME, il existe peu de preuves de haute qualité concernant les schémas thérapeutiques. Il n’y a actuellement aucun consensus établi.
Quelques rapports de cas décrivent une gestion de l’œdème maculaire par des AINS topiques ou des stéroïdes sans interrompre le fingolimod. Chez les patients pour lesquels la poursuite du traitement de la SEP est essentielle, une stratégie de gestion de la FAME sous traitement continu constitue une question importante à étudier à l’avenir.
Pour les modulateurs des récepteurs S1P de nouvelle génération comme le siponimod, aucun risque similaire d’œdème maculaire n’a été rapporté dans les essais cliniques. L’élucidation de l’impact des différences de sélectivité des récepteurs sur le risque d’OM est une question de recherche future.
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010;33(2):91-101. doi:10.1097/wnf.0b013e3181cbf825.
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