फिंगोलिमोड-संबंधित मैक्यूलर एडिमा

एक नज़र में मुख्य बिंदु

इस रोग के मुख्य बिंदु

• फिंगोलिमॉड-संबंधित मैक्यूलर एडिमा (FAME) मल्टीपल स्क्लेरोसिस की दवा फिंगोलिमॉड का खुराक-निर्भर दुष्प्रभाव है।
• स्वीकृत खुराक (0.5 मिलीग्राम/दिन) पर इसकी घटना दर 0-0.5% कम है, लेकिन उपचार शुरू करने के 3-4 महीनों के भीतर सबसे अधिक मामले सामने आते हैं।
• कई मामले लक्षणहीन होते हैं, और ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) द्वारा नियमित निगरानी शीघ्र पहचान की कुंजी है।
• मधुमेह, यूवाइटिस का इतिहास, और 41 वर्ष से अधिक आयु जोखिम कारक हैं।
• उपचार का पहला विकल्प फिंगोलिमॉड को बंद करना है, और अधिकांश मामलों में यह 6 महीने के भीतर गायब हो जाता है।
• बंद करने के बाद भी सुधार न होने वाले कठिन मामलों में, स्टेरॉयड, NSAIDs आई ड्रॉप या एंटी-VEGF दवाओं जैसे अतिरिक्त हस्तक्षेप की आवश्यकता होती है।

1. फिंगोलिमॉड से संबंधित मैक्यूलर एडिमा क्या है

फिंगोलिमॉड (इमुसेरा/गिलेनिया) रिलैप्सिंग-रेमिटिंग मल्टीपल स्केलेरोसिस (RRMS) के लिए पहली मौखिक रोग-संशोधक चिकित्सा (DMT) है। यह स्फिंगोसिन-1-फॉस्फेट (S1P) रिसेप्टर को नियंत्रित करता है और लिम्फ नोड्स से लिम्फोसाइटों के निकलने को रोककर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के ऑटोइम्यून डिमाइलिनेशन को दबाता है¹⁾।

मैक्यूलर एडिमा (ME) इस दवा का एक गंभीर नेत्र दुष्प्रभाव है, जिसे फिंगोलिमॉड-संबंधित मैक्यूलर एडिमा (FAME) कहा जाता है²⁾। जापान में इसे 2011 में लॉन्च किया गया था, और दीर्घकालिक उपयोग के सीमित अनुभव के कारण, सभी मामलों की निगरानी को अनुमोदन की शर्त के रूप में अनिवार्य किया गया है। विदेशी नैदानिक परीक्षणों में मैक्यूलर एडिमा की घटना दर 0.5 मिलीग्राम/दिन पर 0.2% और 1.25 मिलीग्राम/दिन पर 1.4% थी। दूसरी ओर, घरेलू नैदानिक परीक्षणों में मैक्यूलर एडिमा नहीं पाई गई।

उसी वर्ग के नए S1P रिसेप्टर मॉड्यूलेटर (जैसे सिपोनिमॉड) में, नैदानिक परीक्षणों में समान मैक्यूलर एडिमा जोखिम की सूचना नहीं दी गई है।

Q फिंगोलिमॉड-संबंधित मैक्यूलर एडिमा कितनी बार होती है?

A

अनुमोदित खुराक (0.5 मिलीग्राम/दिन) पर घटना दर विदेशी नैदानिक परीक्षणों में 0–0.5% तक कम है। उच्च खुराक (1.25 मिलीग्राम/दिन) पर यह बढ़कर 1–1.6% हो जाती है। घरेलू नैदानिक परीक्षणों में यह नहीं पाई गई। विवरण के लिए “कारण और जोखिम कारक” अनुभाग देखें।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

Naoko Ueda, Kyoko Saida. Retinal hemorrhages following fingolimod treatment for multiple sclerosis; a case report. BMC Ophthalmology. 2015 Oct 19; 15:135. Figure 3. PMCID: PMC4617600. License: CC BY.

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व्यक्तिपरक लक्षण

FAME रोगियों द्वारा बताए जाने वाले मुख्य लक्षण इस प्रकार हैं⁴⁾।

• केंद्रीय दृष्टि में कमी या धुंधलापन: यह सबसे आम शिकायत है।
• रंग दृष्टि में परिवर्तन: रंगों को देखने में असामान्यता महसूस होती है।
• विकृति दृष्टि (मेटामोर्फोप्सिया): वस्तुएं टेढ़ी-मेढ़ी दिखाई देती हैं।
• माइक्रोप्सिया : वस्तुएं छोटी दिखाई देती हैं।
• स्कोटोमा : सापेक्ष या पूर्ण स्कोटोमा पाया जाता है।

विदेशी नैदानिक परीक्षणों में पाए गए अधिकांश मैक्यूलर एडिमा के मामले लक्षणहीन थे। उपचार शुरू करने के 3-4 महीने बाद नियमित जांच में पहली बार इसका पता लगाया जा सकता है।

नैदानिक निष्कर्ष (डॉक्टर द्वारा जांच में पुष्टि किए गए निष्कर्ष)

• दृष्टि में कमी: स्नेलन चार्ट आदि से मापा जाता है।
• कंट्रास्ट संवेदनशीलता में कमी: पेली-रॉब्सन चार्ट आदि से मूल्यांकन किया जाता है।
• रंग दृष्टि असामान्यता: रंग दृष्टि परीक्षण से पता लगाया जाता है।
• विकृति दृष्टि (मेटामोर्फोप्सिया): एम्सलर ग्रिड से जांच की जाती है।
• डाइलेटेड फंडस परीक्षण निष्कर्ष: रेटिना मोटा होना, रेटिना के अंदर सिस्ट, और मैक्युला के रंग में बदलाव देखा जाता है। हरी रोशनी से यह स्पष्ट हो सकता है।

मध्यम से गंभीर ME (केंद्रीय फोविया मोटाई >300 μm) कभी-कभी स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी द्वारा पुष्टि की जा सकती है⁴⁾। हल्के ME (केंद्रीय फोविया मोटाई 201–300 μm) का पता लगाने के लिए OCT आवश्यक है⁴⁾।

3. कारण और जोखिम कारक

FAME के विकास में फिंगोलिमॉड की खुराक और उपचार अवधि, रोगी की आयु और सहवर्ती रोग शामिल हैं।

प्रमुख नैदानिक परीक्षणों में मैक्यूलर एडिमा की घटना दर नीचे दी गई है।

परीक्षण/विषय	0.5 मिलीग्राम समूह	उच्च खुराक समूह
FREEDOMS/TRANSFORMS परीक्षण (MS)	0–0.5%	1–1.6% (1.25 mg)
गुर्दा प्रत्यारोपण परीक्षण (+ साइक्लोस्पोरिन)	—	1.3% (2.5 mg) / 2.2% (5.0 mg)

घटना दर खुराक पर निर्भर है, और स्वीकृत खुराक (0.5 मिलीग्राम/दिन) पर यह कम है ^{9, 10, 11)}।

उपचार शुरू होने के 3-4 महीनों के भीतर सबसे अधिक मामले सामने आते हैं, लेकिन 12 महीने से अधिक समय बाद भी इसके होने की सूचना मिली है ¹¹⁾। दो सप्ताह या दो वर्ष के मामले भी हैं।

जोखिम कारक इस प्रकार हैं ^{11, 12)}:

• 41 वर्ष से अधिक आयु
• मधुमेह: गुर्दा प्रत्यारोपण परीक्षण में मधुमेह रोगियों में घटना दर 30% थी, जबकि गैर-मधुमेह रोगियों में यह 4% थी।
• मधुमेह संबंधी रेटिनोपैथी
• यूवाइटिस का इतिहास: एमएस नैदानिक परीक्षण में बिना इतिहास वालों में 0.6% की तुलना में, इतिहास वालों में लगभग 20% थी, जो काफी अधिक थी।
• नेत्र शल्य चिकित्सा का इतिहास
• रेटिना संवहनी रोग

रोकथाम और दैनिक देखभाल

फिंगोलिमॉड लेना शुरू करने से पहले, आधारभूत नेत्र परीक्षण करवाएं। दवा शुरू करने के 3-4 महीने बाद, 6 महीने बाद, और फिर हर साल नियमित रूप से नेत्र चिकित्सक से मिलें। यदि दृष्टि में कमी, धुंधलापन, या वस्तुएं टेढ़ी दिखने जैसे लक्षण दिखाई दें, तो तुरंत नेत्र चिकित्सक से संपर्क करें।

Q किस प्रकार के रोगियों में FAME होने की अधिक संभावना है?

A

41 वर्ष से अधिक आयु के वृद्ध, मधुमेह (विशेषकर मधुमेह रेटिनोपैथी वाले), और यूवाइटिस के इतिहास वाले रोगियों में जोखिम अधिक होता है। यूवाइटिस के इतिहास वालों में घटना दर लगभग 20% तक पहुँच जाती है। नेत्र शल्य चिकित्सा का इतिहास और रेटिना संवहनी रोग भी जोखिम कारक हैं।

4. निदान और जाँच के तरीके

दवा-प्रेरित मैक्यूलर एडिमा का शीघ्र पता लगाने के लिए, उपचार शुरू करने के 3-4 महीने बाद फंडस परीक्षण सहित नेत्र संबंधी जाँच अनिवार्य मानी जाती है। यदि रोगी दृश्य हानि की शिकायत करता है तो भी जाँच आवश्यक है।

इमेजिंग जाँच

• ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) : यह एक गैर-आक्रामक विधि है जो रेटिना की उच्च-रिज़ॉल्यूशन क्रॉस-सेक्शनल छवियां प्रदान करती है। यह सबरेटिनल द्रव वितरण का मात्रात्मक मूल्यांकन करने में सक्षम है, और हल्के ME में स्लिट-लैंप माइक्रोस्कोपी की तुलना में अधिक संवेदनशील है। स्पेक्ट्रल डोमेन OCT (SD-OCT) द्वारा फोवियल रेटिनल मोटाई माप की सिफारिश की जाती है।
• फ्लोरेसिन फंडस एंजियोग्राफी (IVFA) : प्रारंभिक चरण में फोविया के आसपास केशिका फैलाव देखा जाता है। देर के चरण में, एक्स्ट्रावास्कुलर फ्लोरेसिन रिसाव देखा जाता है, जो संवहनी पारगम्यता में वृद्धि को दर्शाता है⁸⁾। OCT और IVFA में ME का पता लगाने की उच्च संवेदनशीलता होती है और ये एटियलजि की पहचान में भी उपयोगी हैं।

विभेदक निदान

दृश्य हानि वाले MS रोगियों में, ऑप्टिक न्यूरिटिस (ON) से अंतर करना महत्वपूर्ण है⁴⁾। दोनों के बीच अंतर के बिंदु नीचे दिए गए हैं।

निष्कर्ष	मैक्यूलर एडिमा (ME)	ऑप्टिक न्यूरिटिस (ON)
दर्द	नहीं	आंख हिलाने पर बढ़ता है
मेटामोर्फोप्सिया (विकृत दृष्टि)	हाँ	दुर्लभ
RAPD (सापेक्ष अभिवाही पुतली दोष)	नहीं	सामान्य
OCT	मैक्युलर मोटाई	पेरिपैपिलरी रेटिनल नर्व फाइबर लेयर (RNFL) मोटाई → पतला होना
IVFA	मैक्युलर लीकेज	ऑप्टिक डिस्क लीकेज
एमआरआई	सामान्य	ऑप्टिक तंत्रिका का कंट्रास्ट एन्हांसमेंट

5. मानक उपचार विधियाँ

FAME के प्रबंधन में फिंगोलिमॉड को बंद करना पहली पसंद है। आमतौर पर, इसे बंद करने के 6 महीने के भीतर यह गायब हो जाता है ^{9, 10)}। शीघ्र पता लगाना पूर्वानुमान में सुधार की कुंजी है।

दवा बंद करने से कई मामलों में सुधार होता है। हालांकि, कुछ मामले ऐसे भी हैं जिनमें सुधार नहीं होता। बंद करने के बाद मल्टीपल स्केलेरोसिस के पुनः सक्रिय होने के जोखिम और दो सप्ताह से अधिक बंद रहने पर पुनः शुरू करने के जोखिम पर भी ध्यान देना आवश्यक है। रोग-संशोधक चिकित्सा को बंद या बदलते समय, डिमाइलिनेटिंग रोग के बिगड़ने के जोखिम के साथ संतुलन बनाना आवश्यक है।

फिंगोलिमॉड बंद करने के अलावा, FAME के प्रबंधन पर कोई सहमति स्थापित नहीं है। इसके समाधान को तेज करने के लिए उपयोग की जाने वाली दवाएं इस प्रकार हैं:

• स्थानीय NSAIDs आई ड्रॉप: नेपाफेनैक, ब्रोम्फेनैक, केटोरोलैक आदि।
• स्टेरॉयड: प्रेडनिसोलोन, डेक्सामेथासोन, डिफ्लुप्रेडनेट, ट्रायमसिनोलोन (आई ड्रॉप, सबकंजंक्टिवल, इंट्राविट्रियल प्रशासन)।
• कार्बोनिक एनहाइड्रेज़ अवरोधक: एसिटाज़ोलमाइड।
• एंटी-VEGF दवाएं: रैनिबिज़ुमैब का इंट्राविट्रियल इंजेक्शन।

इनमें से अधिकांश का उपयोग फिंगोलिमॉड बंद करने के साथ किया जाता है, लेकिन कुछ मामले ऐसे भी हैं जहां बिना बंद किए ही प्रभाव देखा गया। हालांकि, FAME की कम घटना दर के कारण, किसी भी उपचार पद्धति के लिए उच्च गुणवत्ता वाले साक्ष्य की कमी है।

निगरानी

FDA निम्नलिखित निगरानी अनुसूची की सिफारिश करता है ⁴⁾।

• उपचार शुरू करने से पहले: आधारभूत नेत्र परीक्षण (दृष्टि, अंतःनेत्र दबाव, पुतली फैलाकर फंडस परीक्षण, OCT)
• 3-4 महीने बाद: पुनः परीक्षण
• 6 महीने बाद : पुनः जांच
• उसके बाद : वर्ष में एक बार

यूवाइटिस या मधुमेह के इतिहास वाले रोगियों, या एमई से संबंधित अन्य दवाओं का उपयोग करने वाले रोगियों को अधिक सावधानीपूर्वक निगरानी की आवश्यकता होती है।

उपचार में सावधानियां और दुष्प्रभाव

フィンゴリモドの中止後に多発性硬化症が再燃する可能性がある。2週間以上の中止後に再導入する場合にもリスクが伴う。薬剤中止・変更の判断は、眼科医と神経内科医が連携して行う必要がある。難治性FAMEでは、ステロイドの結膜下注射や硝子体内注射など、さらなる介入が必要になることがある。

Q フィンゴリモドを中止すれば黄斑浮腫は必ず治るのか？

A

多くの症例は中止後6か月以内に消失する。しかし、改善しない難治例も存在し、局所NSAIDs・ステロイド・抗VEGF薬などの追加治療が必要となる場合がある。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

मैक्यूलर एडिमा रेटिना की बाहरी प्लेक्सीफॉर्म परत और आंतरिक दानेदार परत में द्रव संचय द्वारा विशेषता है। रक्त-रेटिना अवरोध (BRB) के टूटने से प्रोटीन रेटिना ऊतक में प्रवेश कर जाते हैं, जिससे आसमाटिक दबाव बढ़ने से पानी जमा हो जाता है³⁾।

BRB दो घटकों से बना होता है। आंतरिक BRB रेटिना संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच तंग जंक्शनों (TJ) द्वारा बनाए रखा जाता है। बाहरी BRB रेटिना वर्णक उपकला (RPE) कोशिकाओं के बीच TJ द्वारा संभाला जाता है³⁾। BRB टूटने के कारणों में रेटिना संवहनी अपर्याप्तता, सूजन, रोग संबंधी झिल्ली द्वारा कर्षण, रेटिना वर्णक उपकला क्षति और दवाएं शामिल हैं⁴⁾।

फिंगोलिमॉड S1P का संरचनात्मक एनालॉग है⁴⁾। सक्रिय मेटाबोलाइट फिंगोलिमॉड फॉस्फेट S1P1 रिसेप्टर और S1P रिसेप्टर से जुड़ता है, और रिसेप्टर के आंतरिकीकरण और अपघटन के माध्यम से कार्यात्मक विरोधी के रूप में कार्य करता है⁵⁾। चिकित्सीय प्रभाव S1P1 रिसेप्टर से जुड़ाव के माध्यम से लिम्फ नोड में टी कोशिकाओं के अवरोधन के कारण होता है।

FAME का सटीक तंत्र अज्ञात है, लेकिन अनुमान है कि S1P1 रिसेप्टर विरोध पेरिसाइट्स और एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच TJ को कम करता है, जिससे BRB की संवहनी पारगम्यता बढ़ जाती है ^{4, 6)}।

Copland और सहकर्मियों (2012) ने माउस यूवाइटिस मॉडल में बताया कि फिंगोलिमॉड की चिकित्सीय खुराक रेटिना की सूजन को तेजी से दबाती है, मैक्रोफेज और CD4+ T कोशिकाओं के प्रवेश को कम करती है, और रक्त-नेत्र अवरोध को बनाए रखती है ⁷⁾। यह परिणाम बताता है कि फिंगोलिमॉड में अंतःनेत्र सूजन को दबाने का पहलू है, जबकि S1P रिसेप्टर पर क्रिया के माध्यम से BRB विघटन उत्पन्न कर सकता है, यह दोहरी प्रकृति दर्शाता है।

Q फिंगोलिमॉड मैक्यूलर एडिमा क्यों पैदा करता है?

A

फिंगोलिमॉड का सक्रिय मेटाबोलाइट S1P1 रिसेप्टर का विरोध करता है, जिससे संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच कसाव संधि (TJ) कम हो जाती है। इससे रक्त-रेटिना अवरोध की पारगम्यता बढ़ जाती है, और रेटिना में द्रव जमा होकर मैक्यूलर एडिमा उत्पन्न होती है।

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7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित सामग्री वर्तमान में अनुसंधान चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

FAME की कम घटना दर के कारण, उपचार पद्धति पर उच्च गुणवत्ता वाले साक्ष्य की कमी है। वर्तमान में कोई स्थापित सहमति नहीं है।

फिंगोलिमॉड को बंद किए बिना NSAIDs आई ड्रॉप या स्टेरॉयड से मैक्यूलर एडिमा को नियंत्रित करने वाले केस रिपोर्ट कभी-कभी देखे जाते हैं। एमएस उपचार जारी रखने वाले रोगियों में, दवा जारी रखते हुए FAME प्रबंधन रणनीति भविष्य में एक महत्वपूर्ण विचारणीय विषय है।

सिपोनिमॉड जैसे नई पीढ़ी के S1P रिसेप्टर मॉड्यूलेटर में, नैदानिक परीक्षणों में समान मैक्यूलर एडिमा जोखिम की सूचना नहीं मिली है। रिसेप्टर चयनात्मकता में अंतर का ME जोखिम पर प्रभाव को स्पष्ट करना भविष्य के शोध का विषय है।

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