Lepra (auch Hansen-Krankheit genannt) ist eine chronische Infektionskrankheit, die durch das nicht kultivierbare säurefeste Bakterium Mycobacterium leprae verursacht wird. Sie befällt hauptsächlich Haut, Nasen- und Mundschleimhäute sowie periphere Nerven und führt zu chronischen granulomatösen Entzündungen. Auch die Augen sind ein wichtiges Zielorgan, das häufig betroffen ist.
1874 identifizierte der Norweger Hansen das Bakterium M. leprae. Dies war der erste Fall, bei dem ein Bakterium als Ursache einer menschlichen Krankheit identifiziert wurde. Eine Behandlung war bis zur Entwicklung von Dapson in den späten 1940er Jahren nicht möglich.
Epidemiologie
Weltweit ist die Zahl der Neuerkrankungen deutlich zurückgegangen, aber laut WHO-Bericht gab es Ende 2017 weltweit 210.942 Neuerkrankungen, und die Prävalenz pro 10.000 Einwohner betrug 0,25. Die Hauptendemieländer sind Indien, Brasilien, Indonesien, die Demokratische Republik Kongo, Angola, Bangladesch und Nigeria. In Japan gibt es jährlich nur wenige Neuerkrankungen, die meisten davon bei Ausländern mit Wohnsitz in Japan. Etwa 1.450 Patienten (Stand April 2018) leben in Sanatorien, und die Alterung der Bevölkerung schreitet voran.
Die optimale Wachstumstemperatur von M. leprae liegt bei etwa 31 °C; Infektionen innerer Organe mit höherer Körpertemperatur sind selten, während die Bakterien spezifisch in oberflächliches Gewebe des Gesichts und den vorderen Augenabschnitt mit niedrigerer Temperatur gelockt werden. Aufgrund ihrer Affinität zu ektodermalen Geweben treten sie bevorzugt an peripheren Nerven und am Auge auf.
Infektionsweg
Eine Tröpfcheninfektion durch Aerosole aus Nasensekret ist am wahrscheinlichsten. Da M. leprae nicht durch gesunde, unverletzte Haut eindringen kann, erfolgt keine Übertragung durch Kontakt. Die Infektiosität ist sehr gering, und außer bei intensiver Exposition im Säuglings- und Kleinkindalter kommt es kaum zur Erkrankung. In Nordamerika wurde auch eine zoonotische Übertragung durch Gürteltiere (Dasypus novemcinctus) bestätigt, wobei molekular-epidemiologisch gezeigt wurde, dass der SNP-Typ 3I-2 mit dem der Gürteltiere übereinstimmt. 1)
QTritt Lepra heute noch in Japan auf?
A
Die Zahl der Neuerkrankungen liegt bei wenigen pro Jahr, wobei es sich meist um in Japan lebende Ausländer handelt. Nach der Aufhebung des Lepra-Präventionsgesetzes im Jahr 1996 wurde die Behandlung als Infektionskrankheit über die Krankenversicherung abrechenbar, und die meisten Neupatienten werden heute in Universitätskliniken oder allgemeinen medizinischen Einrichtungen behandelt. Inländische Erkrankungen sind äußerst selten, jedoch werden vereinzelt importierte Fälle gemeldet.
Die Symptome der Lepra variieren stark je nach Krankheitstyp und betroffenem Organ.
Allgemeinsymptome
Hautläsionen: Hypopigmentierte oder rote Hautausschläge mit verminderter Empfindung (Unterscheidung zwischen paucibazillärer und multibazillärer Form anhand der Anzahl der Läsionen)
Periphere Neuropathie: Muskelschwäche, Sensibilitätsstörungen, brennende Schmerzen und Geschwüre an den Extremitäten
Deformitäten der Extremitäten: aufgrund langjähriger Nervenschädigung
Die Häufigkeit von Augenveränderungen variiert je nach Krankheitstyp. Lid- und Hornhautveränderungen aufgrund von Gesichtsnervenlähmung treten bei allen Krankheitstypen auf, aber Keratitis, Episkleritis, Skleritis und Uveitis werden nur beim lepromatösen Typ (L-Typ) und der Borderline-Gruppe (B-Gruppe) beobachtet.
Lepromatöser Typ (L-Typ) · Borderline-Typ (B-Gruppe)
Uveitis: Vorwiegend chronische Iridozyklitis. Ähnelt den Befunden einer Sarkoidose und rezidiviert im Langzeitverlauf.
Irisperlen (iris pearls): Pathognomonischer Befund. Abgestorbene Leprabakterien vergrößern und verschmelzen allmählich, werden gestielt und stagnieren in der Vorderkammer. Kleine, kugelförmige weiße Knötchen am Pupillenrand und im Kammerwinkel.
Irisatrophie und Miosis: Folge chronischer Entzündung oder sympathischer Nervenschädigung des Pupillendilatatormuskels.
Katarakt und sekundäres Glaukom: Entstehen durch Chronifizierung der Entzündung.
Verminderte Hornhautsensibilität und -lähmung: Verursacht durch eine Schädigung des ersten Trigeminusasts (Nervus ophthalmicus). Führt zu einer neuroparalytischen Keratitis.
Wimpernausfall (Madarosis): Verlust der Augenbrauen und Wimpern der oberen und unteren Augenlider.
Perlschnurartige Hornhautnerven: Charakteristischer Befund, der unter dem Spaltlampenmikroskop sichtbar ist.
Gesamtbild der Augenkomplikationen
Augenbeteiligungen treten bei etwa 30–40 % der Patienten auf (Schätzung bei neueren Patienten). Ältere Berichte gaben eine Rate von 70–80 % an.
Irisperlen sind abgestorbene M. leprae-Bakterien, die allmählich vergrößern und verschmelzen, gestielt werden und in der Vorderkammer stagnieren. Sie sind ein pathognomonischer Befund der lepromatösen Uveitis und können im Spaltlampenmikroskop als kleine, weiße Knötchen auf der Irisoberfläche oder in der Vorderkammer gesehen werden.
Bei Patienten mit lepromatöser Lepra (L-Typ) können Bakterien über den Blutkreislauf direkt in das Auge eindringen. Beim tuberkuloiden Typ (T-Typ) treten Augenläsionen hauptsächlich indirekt über Nervenschäden (Gesichtsnerv, Trigeminusnerv) auf.
Die von der WHO empfohlene Diagnose basiert auf den folgenden Hauptkriterien:
Hypopigmentierte oder rötliche Hautläsionen mit eindeutigem Gefühlsverlust
Verdickung der peripheren Nerven
Nachweis säurefester Bakterien im Hautabstrich oder in der Biopsieprobe
In Japan wird die Diagnose anhand der folgenden vier Kriterien gestellt: (1) Hautausschlag mit verminderter Empfindung, (2) Nervenlähmung, -verdickung und Bewegungsstörungen, (3) Nachweis von M. leprae, (4) histopathologischer Befund.
Es wird Gewebsflüssigkeit aus der Dermis des Hautausschlags entnommen, säurefest gefärbt und mikroskopisch untersucht. Sind alle Stellen negativ, wird es als paucibazillär eingestuft; ist mindestens eine Stelle positiv, als multibazillär.
Spezielle histopathologische Färbung
Histopathologische Untersuchung mittels säurefester Färbung oder S100-Färbung. Bei der paucibazillären Form werden Epitheloidzellgranulome und Riesenzellen beobachtet, bei der multibazillären Form histiozytäre Granulome (schaumige Veränderung (Leprom) und Vakuolisierung).
PCR- und Serum-Anti-PGL-1-Antikörpertest
Wird zum spezifischen Nachweis von M. leprae verwendet. In Japan ist der Test am Hansen-Forschungszentrum möglich.
Die metagenomische Next-Generation-Sequenzierung wurde als neues ergänzendes Diagnosewerkzeug beschrieben und trägt insbesondere bei untypischen klinischen Bildern oder schwierigen Fällen wie dem Erregernachweis im Liquor zur Verbesserung der Diagnosegenauigkeit bei. 2)
Die von der WHO empfohlene Multidrug-Therapie (MDT) ist die Standardbehandlung. In Japan werden Rifampicin, Dapson und Clofazimin sowie bei Bedarf Ofloxacin hinzugefügt. Diese vier Medikamente sind erstattungsfähig.
Standardregime für multibazilläre Lepra (12 Monate)
Die Operationsergebnisse bei Lagophthalmus sind nicht zufriedenstellend, und die am häufigsten verwendete Tarsorrhaphie kann unzureichend sein. Es wird auf die Notwendigkeit wirksamerer Operationsoptionen hingewiesen.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Die Unterschiede in der Immunantwort der Patienten auf M. leprae bestimmen das klinische Spektrum der Erkrankung.
Zusammenhang zwischen Immunantwort und Krankheitstyp
Tuberkuloider Typ (T-Typ): Starke zelluläre Immunantwort gegen M. leprae (Th1-Zytokin-dominiert). Läsionen sind begrenzt und die Bakterienzahl gering.
Lepromatöser Typ (L-Typ): Fehlen einer spezifischen zellulären Immunität gegen M. leprae (Th2-Zytokin-dominiert). Bakterien vermehren sich weiträumig, zahlreiche Hautläsionen und systemische Symptome treten auf.
Borderline-Gruppe (B-Gruppe): Immunologisch instabil, neigt zu Leprareaktionen.
Leprareaktion (akute immunologische Komplikation)
Typ-1-Reaktion (Borderline-Lepra): Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion. Verursacht plötzlichen schmerzhaften Verlust der Nervenfunktion.
Typ-2-Reaktion (Erythema nodosum leprosum, ENL): Systemische Reaktion durch Ablagerung von Immunkomplexen. Tritt bei lepromatöser und Borderline-lepromatöser Lepra auf. Verursacht fieberhafte, schmerzhafte erythematöse Hautläsionen und Multiorganbeteiligung (Iridozyklitis, Glomerulonephritis, Hepatitis). 2)
Mechanismus der Augenbeeinträchtigung
Direkte Invasion (L-Typ, B-Gruppe): M. leprae dringt hämatogen in den kühleren vorderen Augenabschnitt ein und befällt direkt Iris und Hornhaut.
Die rein neurale Lepra (Pure Neural Leprosy, PNL) ist eine seltene Form ohne Hautveränderungen, bei der nur das periphere Nervensystem betroffen ist. Studien zum Zytokinprofil zeigen, dass die rein neurale Lepra ein einzigartiges immunologisches Profil aufweist, das sowohl Zytokine der tuberkuloiden als auch der lepromatösen Form (CCL-2, Interleukin-10 u.a.) umfasst. 3)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)
Naidu et al. (2021) berichteten über einen Fall von Lepra vom lepromatösen Typ bei einem in Kanada geborenen Mann (50 Jahre) ohne bekannten Kontakt mit Gürteltieren. 1) Der Einzelnukleotid-Polymorphismus Typ 3I-2 war europäischen Ursprungs und stimmte mit dem in nordamerikanischen Gürteltieren gefundenen Einzelnukleotid-Polymorphismus-Typ überein. Es soll sich um den zweiten Fall einer natürlich erworbenen Infektion in Kanada handeln.
Dieser Bericht zeigt die Zunahme von Zoonosen in Nordamerika und die Möglichkeit neuer Übertragungswege auf und ist wichtig als klinischer Hinweis auf Lepra in nicht-endemischen Gebieten.
Anwendung der Metagenomik-Next-Generation-Sequenzierung in der Diagnostik
Zhao et al. (2024) berichteten über einen Fall, bei dem eine M. leprae-Infektion durch Metagenomik-Next-Generation-Sequenzierung von Liquor definitiv diagnostiziert wurde. 2) Bei einer 30-jährigen Frau mit systemischem Lupus erythematodes und Listerien-Meningitis wurde durch die Kombination von slit skin smear und Metagenomik-Next-Generation-Sequenzierung eine multibazilläre Lepra (Typ-2-Reaktion: Erythema nodosum leprosum) bestätigt. Die Metagenomik-Next-Generation-Sequenzierung gilt als neues ergänzendes Werkzeug zu herkömmlichen Diagnoseverfahren.
Naidu P, Sharma R, Kanji JN, Marks V, King A. Autochthonous North American Leprosy: A Second Case in Canada. Infect Dis Rep. 2021;13:917-923.
Zhao C, Liu Z. A case report and literature review: Mycobacterium leprae infection diagnosed by metagenomic next-generation sequencing of cerebrospinal fluid. BMC Infect Dis. 2024;24:666.
Pitta IJR, Angst DBM, Pinheiro RO, et al. Cytokines profile in pure neural leprosy. Front Immunol. 2023;14:1272471.
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