視網膜白濁
黃斑部白濁：出現在除中心凹外的黃斑部。邊界不清，廣泛分布。
周邊部白濁：部分病例僅發生在周邊部。散瞳下間接檢眼鏡檢查對診斷很重要。
螢光眼底血管攝影所見：白濁區域與無灌注區一致。
瘧疾視網膜病變
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是瘧疾視網膜病變？
Section titled “1. 什麼是瘧疾視網膜病變？”瘧疾視網膜病變（malarial retinopathy）是與瘧疾感染（主要是熱帶瘧原蟲 Plasmodium falciparum）相關的視網膜特徵性變化的總稱。1993年首次在馬拉威兒童中報告。
腦型瘧疾（cerebral malaria）是瘧疾感染患者中定義為無法喚醒的昏迷的嚴重併發症。在腦型瘧疾及其他重症瘧疾患者中常見。
根據2023年WHO世界瘧疾報告，全球報告了2.49億例瘧疾病例，估計死亡率為每10萬人14.3人1)。大多數患者集中在撒哈拉以南非洲和東南亞1)。
最常見的是由惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）引起的嚴重感染，但間日瘧原蟲（Plasmodium vivax）感染也報告了一些特徵。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”在伴有腦型瘧疾的情況下，患者處於昏迷狀態，因此難以訴說自覺症狀。意識恢復後，可能出現以下症狀。
- 視力模糊（雙眼性）：持續的視野模糊。意識恢復後立即被訴說1)
- 旁中心暗點：黃斑部微循環障礙導致的視野缺損
- 皮質盲：可能作為重症瘧疾的神經學併發症出現
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”眼底所見通常雙眼對稱。以下展示四個特徵性所見。
血管變色
橙色至白色變色：視網膜血管（尤其是周邊部）變為橙色或白色。
電車軌樣變色：在較粗的血管上表現為雙重輪廓。
兒童族群：迄今為止，該表現僅在兒童中有報告。
視網膜出血
視乳頭水腫
視神經乳頭水腫：見於包括腦型瘧疾在內的多種昏迷狀態。
預後不良指標：腦型瘧疾患者出現這些指標與死亡率上升相關1)。
其他可能出現的徵象包括眼球震顫、眼球浮動運動以及囊狀黃斑水腫。
部分瘧疾患者也會出現棉絮狀白斑，但與瘧疾性視網膜病變典型的白色混濁不同，其分佈更清晰且侷限1)。
Q
瘧疾性視網膜病變是否出現在雙眼？
A
眼底表現通常為雙眼對稱性出現。單眼出現表現的情況罕見，因此雙眼散瞳眼底檢查對診斷至關重要。
3. 病因與危險因素
Section titled “3. 病因與危險因素”瘧疾性視網膜病變的原因是受感染的紅血球在視網膜微血管系統中的聚集（sequestration）。惡性瘧原蟲是最常見的原因，在紅血球內增殖的瘧原蟲改變紅血球膜的物理特性，黏附於血管內皮，導致微循環障礙。
瘧疾性視網膜病變的風險因素如下：
- 感染惡性瘧原蟲：最大的風險因子，尤其是重症瘧疾和腦型瘧疾
- 兒童（尤其是5歲以下）：撒哈拉以南非洲的主要罹患族群
- 前往瘧疾流行地區旅行：未進行適當預防服藥的旅行者有風險1)
- 脾切除病史：脾臟清除受感染紅血球的功能喪失，易導致重症化1)
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”在腦型瘧疾的診斷中，眼底表現極為重要。透過散瞳下的間接檢眼鏡檢查，可以確認臨床所見部分中描述的四個特徵性表現。
在伴有寄生蟲血症的昏迷兒童中，檢測到瘧疾性視網膜病變對腦型瘧疾診斷的陽性預測值為95%，陰性預測值為90%。而僅使用WHO標準進行臨床診斷（未進行散瞳眼底檢查）時，陽性預測值僅為77%。
在資源匱乏的地區，誤診是一個問題。在馬拉威的一項前瞻性屍檢研究中，被診斷為腦型瘧疾的死亡兒童中有23%缺乏腦型瘧疾的組織病理學特徵。
光學同調斷層掃描（OCT）
Section titled “光學同調斷層掃描（OCT）”OCT為瘧疾性視網膜病變的診斷提供了有用的資訊。
- 高反射性毛細血管和血管：在90%至93%的瘧疾性視網膜病變患眼中觀察到。這被認為反映了含有瘧色素（瘧疾代謝副產物）的感染紅血球的血管內皮積聚。
- 治療反應評估：此高反射性在抗瘧治療開始後48小時內消失
| OCT發現 | 意義 |
|---|---|
| 內視網膜高反射焦點 | 感染紅血球在微血管內積聚 |
| 視網膜神經纖維層高反射 | 軸突梗塞 |
| 中心凹保留的高反射帶 | 神經視網膜內層的缺血變化 |
Wilson等人的系統性回顧報告了上述三種特異性OCT生物標誌物1)。
OCT血管造影（OCT-A）
Section titled “OCT血管造影（OCT-A）”可以檢測深層毛細血管叢的血流缺損1)。在中心凹周圍的深層毛細血管叢中觀察到血流缺失區域（flow void），可作為定量評估黃斑部缺血範圍的工具。
需要與以下疾病進行鑑別。
- 視網膜震盪：有外傷史。無血管變色。
- Purtscher視網膜病變：繼發於胸部外傷或胰臟炎。無血管變色。
- 視網膜靜脈阻塞：多為單眼。無血管變色。
- 嬰兒搖晃症候群：外傷性。無血管橙白色變色。
視網膜血管的橙白色變色是瘧疾視網膜病變的特徵，是鑑別診斷的重要發現。
Q
為什麼眼底檢查對診斷腦型瘧疾很重要？
A
在瘧疾流行地區，實驗室檢查和影像學檢查通常無法使用。周邊血液中的寄生蟲血症可能是偶然發現。檢測瘧疾性視網膜病變對腦型瘧疾具有很高的診斷準確性，陽性預測值為95%，在資源有限的情況下提供了提高診斷準確性的手段。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”瘧疾性視網膜病變沒有特異性治療方法。治療的基礎是根據當地藥物敏感性和耐藥模式進行的全身抗瘧治療。
Bezzina等人（2024）報告的一例41歲男性病例，在前往西非旅行後未服用抗瘧預防藥物而發展為腦型瘧疾，接受了青蒿琥酯、頭孢曲松、地塞米松和阿昔洛韋的治療1)。在加護病房治療一週後，拔管並恢復意識。
視網膜病變的管理
Section titled “視網膜病變的管理”尚無針對視網膜病變本身的治療方法報告。採取保守管理和追蹤觀察1)。
大多數腦型瘧疾兒童在48小時內恢復意識，但約10%出現持續性神經功能缺損，約20%死亡。
視網膜病變的嚴重程度與昏迷持續時間和死亡風險相關。視盤水腫和周邊視網膜白化的存在帶來最高的相對風險。
- 視網膜病變陽性的腦型瘧疾（RP CM）：語言發展遲緩、癲癇和行為障礙的風險增加
- 視網膜病變消退：重症瘧疾存活兒童中，視網膜病變在1-4週內消失。
- 長期視力障礙：兒童中尚未報告因視網膜變化導致的長期視力障礙。
在成人中，即使是無併發症的瘧疾也可能出現輕度視網膜病變，但更嚴重的視網膜病變與更嚴重的全身性疾病相關。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”瘧疾視網膜病變的病理基礎是感染紅血球在視網膜和腦部微血管系統中的聚集（sequestration）。其病理生理學由以下三個主要因素構成1)。
- 紅血球入侵與膜硬化：瘧原蟲侵入紅血球，增加其膜剛性，從而促進在微血管腔內的聚集。
- 黏附分子表現上調：環狀表面蛋白和惡性瘧原蟲紅血球膜蛋白1（PfEMP1）表現增加，使感染紅血球牢固黏附於血管內皮。A組PfEMP1的表現與腦型瘧疾的嚴重程度相關。
- 瘧疾毒素釋放：糖基磷脂醯肌醇（glycophosphoinositol）激活單核細胞，誘導發炎介質釋放1)。
這些結果導致組織灌流減少，引發缺血和器官損傷。
分子層級機制
Section titled “分子層級機制”- 血管生成素-Tie-2路徑：調節內皮細胞功能和血管完整性的路徑。其失調與兒童腦型瘧疾中的視網膜病變和死亡率均相關。
- 富含組胺酸蛋白2（HRP2）：一種瘧原蟲蛋白，其血清濃度在瘧疾視網膜病變患者中升高。
- VEGFR1和水通道蛋白4：免疫組織化學分析證實，瘧疾視網膜病變的視網膜組織中VEGFR1和水通道蛋白4表現增強。這些變化與腦組織相似，提示視網膜和腦部病理機制相同1)。
血-視網膜屏障與微血管系統
Section titled “血-視網膜屏障與微血管系統”視網膜是體內周細胞密度最高的組織，周細胞參與微血管穩定、血流調節和血管新生控制2)。星形膠質細胞通過釋放營養因子、抗氧化劑和發炎性細胞激素調節緊密連接完整性，而Müller細胞通過足突包繞所有視網膜層的血管，並通過釋放膠質遞質調節內皮細胞通透性2)。
小鼠模型研究發現，瘧原蟲可穿過血-視網膜屏障，可能通過Müller膠質細胞浸潤神經視網膜。
視網膜白濁的機制
Section titled “視網膜白濁的機制”腦型瘧疾患者會形成由纖維蛋白和血小板組成的血栓。視網膜微血管血栓形成會誘發缺血和缺氧，導致細胞內水腫和視網膜透明度喪失。
血管變色的機制
Section titled “血管變色的機制”這被認為是由於積聚在視網膜毛細血管和周邊視網膜血管分支處的感染紅血球中血紅蛋白水平急劇下降所致。
Q
瘧疾性視網膜病變與腦型瘧疾的病理是否相同？
A
死後免疫組織化學分析顯示，視網膜組織和腦組織中VEGFR1和水通道蛋白4的表現均升高1)。視網膜和腦被認為具有共同的微血管病理。這也是通過瘧疾性視網膜病變診斷腦型瘧疾的依據。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”OCT-A的新型影像生物標誌物
Section titled “OCT-A的新型影像生物標誌物”Bezzina等人（2024）報告了一例41歲男性腦型瘧疾伴瘧疾性視網膜病變的病例，OCT顯示外叢狀層（OPL）和外核層（ONL）水平的斑片狀高反射性改變，OCT-A顯示深層毛細血管叢血流缺損，提示合併II型急性黃斑神經視網膜病變（AMN）1)。這是瘧疾性視網膜病變中首次報告孤立性II型AMN病例。
深層毛細血管叢在解剖學上相當於分水嶺區域。早期缺血變化侷限於OPL深層，表現為II型AMN，而內層損傷（表層和中間毛細血管叢區域）可能反映更嚴重的缺血1)。如果此假設成立，AMN亞型可作為全身缺血嚴重程度的指標。
血清生物標誌物的探索
Section titled “血清生物標誌物的探索”在瘧疾流行地區，甚至難以獲得檢眼鏡。基於血清生物標誌物的診斷研究正在進行中。
- ICAM-1、vWF、Ang-2、sTie-2：據報導，內皮活化標誌物的循環水平與瘧疾性視網膜病變相關
非眼科醫生的視網膜篩查
Section titled “非眼科醫生的視網膜篩查”拍攝視網膜影像並進行自動分析或遠端專家審查的方法的實用性正在研究中。提供眼底檢查設備和普及培訓仍是挑戰。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Bezzina AD, Spiteri Bailey J, Bertuello I. Type II acute macular neuroretinopathy secondary to malaria. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:1577127.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Brodeur KRN, Herculano A, Oliveira K. Clinical aspects of malarial retinopathy: a critical review. Pathog Glob Health. 2023;117(5):450-461. PMID: 36262019.