말라리아 망막병증

한눈에 보는 포인트

1. 말라리아 망막병증이란?

말라리아 망막병증(malarial retinopathy)은 말라리아 감염(주로 열대열말라리아원충 Plasmodium falciparum)에 동반되어 망막에 나타나는 특징적인 변화의 총칭입니다. 1993년 말라위 소아에서 처음 보고되었습니다.

뇌말라리아(cerebral malaria)는 말라리아 감염 환자에서 깨울 수 없는 혼수 상태로 정의되는 심각한 합병증입니다. 뇌말라리아 및 기타 중증 말라리아 환자에서 빈번하게 관찰됩니다.

2023년 WHO 세계 말라리아 보고서에 따르면, 전 세계적으로 2억 4900만 건의 말라리아 사례가 보고되었으며, 추정 사망률은 인구 10만 명당 14.3명입니다¹⁾. 환자의 대부분은 사하라 이남 아프리카와 동남아시아에 집중되어 있습니다¹⁾.

열대열 말라리아 원충(Plasmodium falciparum)에 의한 중증 감염이 가장 흔하지만, 삼일열 말라리아 원충(Plasmodium vivax) 감염에서도 몇 가지 특징이 보고되었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

뇌 말라리아와 동반된 경우, 환자는 혼수 상태에 있으므로 자각 증상을 호소하기 어렵습니다. 의식 회복 후 다음과 같은 증상이 나타날 수 있습니다.

시야 흐림(양안성): 지속적인 시야의 뿌연 느낌. 의식 회복 직후부터 호소됩니다¹⁾
방중심암점: 황반부 미세순환 장애로 인한 시야 결손
피질맹: 중증 말라리아의 신경학적 합병증으로 발생할 수 있음

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

안저 소견은 일반적으로 양안 대칭적입니다. 특징적인 4가지 소견은 다음과 같습니다.

망막 백탁

황반부 백탁: 중심와를 제외한 황반부에 나타납니다. 경계가 불명확하고 광범위하게 분포합니다.

주변부 백탁: 일부에서는 주변부에만 발생합니다. 산동 하 간접검안경 검사가 진단에 중요합니다.

형광안저혈관조영 소견: 백탁 부위는 무관류 영역과 일치합니다.

혈관 변색

주황색~백색 변색: 망막 혈관(특히 주변부)이 주황색 또는 백색으로 변색됩니다.

트램라인형 변색: 굵은 혈관에서는 이중 윤곽으로 관찰됩니다.

소아 집단: 현재까지 이 소견은 소아에서만 보고되었습니다.

망막 출혈

백색 중심 출혈：로스 반점과 유사한 출혈. 중증 사례에서는 전 망막층에 걸쳐 발생할 수 있습니다.

망막전 및 망막하 출혈：출혈이 망막 경계를 넘어 확장될 수 있습니다.

뇌출혈과의 상관관계：망막 출혈의 수는 뇌출혈과 양의 상관관계를 보입니다.

유두 부종

시신경 유두 부종：뇌 말라리아를 포함한 다양한 혼수 상태에서 관찰됩니다.

예후 불량 지표: 뇌말라리아 환자에서 이러한 지표의 존재는 사망률 증가와 관련됩니다¹⁾.

그 외에 안진, 안구 부유 운동, 낭포성 황반 부종이 나타날 수 있습니다.

일부 말라리아 환자에서 면화반이 나타나기도 하지만, 말라리아 망막병증의 전형적인 백탁과 달리 더 선명하고 국소적인 분포를 보입니다¹⁾.

Q 말라리아 망막병증은 양안에 나타납니까?

안저 소견은 일반적으로 양안 대칭적으로 나타납니다. 한쪽 눈에만 소견이 나타나는 경우는 드물며, 양안 산동 하 안저 검사가 진단에 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

말라리아 망막병증의 원인은 감염된 적혈구가 망막 미세혈관계에 축적(sequestration)되는 것입니다. 열대열 말라리아 원충이 가장 흔한 원인이며, 적혈구 내에서 증식한 원충이 적혈구 막의 물리적 특성을 변화시켜 혈관 내피에 부착함으로써 미세순환 장애를 유발합니다.

말라리아 망막병증의 위험 요인은 다음과 같습니다.

열대열 말라리아 원충 감염: 가장 큰 위험 인자, 특히 중증 말라리아 및 뇌 말라리아
소아(특히 5세 미만): 사하라 이남 아프리카에서 주요 이환 집단
말라리아 유행 지역 여행: 적절한 예방 약물을 복용하지 않은 여행자에게 위험이 있음¹⁾
비장 절제술 병력: 비장의 감염 적혈구 제거 기능 상실로 중증화되기 쉬움¹⁾

4. 진단 및 검사 방법

안저 검사

뇌말라리아 진단에서 망막 소견은 매우 중요합니다. 산동 후 도립경 검사를 통해 임상 소견 항목에서 설명한 4가지 특징적인 소견을 확인합니다.

기생충혈증을 동반한 혼수 상태의 소아에서 말라리아 망막병증이 검출된 경우, 뇌말라리아 진단에 대한 양성 예측도는 95%, 음성 예측도는 90%입니다. 반면, 산동 안저 검사 없이 WHO 기준만으로 임상 진단한 경우 양성 예측도는 77%에 불과합니다.

자원이 부족한 지역에서는 오진이 문제가 됩니다. 말라위의 전향적 부검 연구에서 뇌말라리아로 진단된 사망 소아의 23%에서 뇌말라리아의 조직병리학적 특징이 없었습니다.

광간섭단층촬영(OCT)

OCT는 말라리아 망막병증 진단에 유용한 정보를 제공합니다.

고반사성 모세혈관 및 혈관: 말라리아 망막병증에 이환된 눈의 90~93%에서 관찰됩니다. 이는 헤모조인(말라리아 대사 부산물)을 포함한 감염 적혈구의 내피 축적을 반영하는 것으로 추정됩니다.
치료 반응 평가: 이 고반사성은 항말라리아 치료 시작 후 48시간 이내에 소실됩니다

OCT 소견	의의
내망막의 고반사성 병소	감염 적혈구의 모세혈관 내 축적
망막 신경섬유층의 고반사	축삭 경색
중심와 보존 고반사대	신경망막 내층의 허혈 변화

Wilson 등의 체계적 문헌고찰에서는 위의 세 가지 특이적 OCT 바이오마커가 보고되었습니다¹⁾.

OCT-혈관조영술 (OCT-A)

깊은 모세혈관총의 혈류 결손을 검출할 수 있습니다¹⁾. 중심와 주변 깊은 모세혈관총에서 혈류 소실 영역(flow void)이 관찰되며, 황반 허혈 범위를 정량적으로 평가하는 수단이 됩니다.

감별 진단

다음 질환과의 감별이 필요합니다.

망막진탕증: 외상 병력 있음. 혈관 변색 없음.
푸르처 망막병증: 흉부 외상 또는 췌장염에 이차적. 혈관 변색 없음.
망막정맥폐쇄증: 단안성인 경우가 많음. 혈관 변색 없음.
영아 흔들림 증후군: 외상성. 혈관의 주황색~흰색 변색 없음.

망막 혈관의 주황색~흰색 변색은 말라리아 망막병증에 특징적이며, 감별에 중요한 소견입니다.

Q 뇌 말라리아 진단에 안저 검사가 중요한 이유는 무엇인가요?

말라리아 유행 지역에서는 검사 및 영상 진단이 이용 불가능한 경우가 많습니다. 말초혈액의 기생충혈증은 우연한 소견일 수 있습니다. 말라리아 망막병증의 검출은 뇌 말라리아에 대해 양성 예측도 95%의 높은 진단 정확도를 보여, 제한된 자원에서 진단 정확도를 향상시키는 수단이 됩니다.

5. 표준 치료법

항말라리아 요법

말라리아 망막병증에 대한 특이적 치료법은 존재하지 않습니다. 치료의 기본은 현지 약제 감수성 및 내성 패턴에 기반한 전신 항말라리아 요법입니다.

Bezzina 등(2024)이 보고한 41세 남성 증례에서는 서아프리카 여행 후 항말라리아 예방약을 복용하지 않고 뇌 말라리아가 발생하여 아르테수네이트, 세프트리악손, 덱사메타손, 아시클로버로 치료를 받았습니다¹⁾. 중환자실에서 1주일간 치료 후 발관되었고 의식을 회복했습니다.

망막병증 관리

망막병증 자체에 대한 치료법은 보고되지 않았습니다. 보존적 관리와 경과 관찰이 이루어집니다¹⁾.

예후

뇌말라리아 소아의 대부분은 48시간 이내에 의식을 회복하지만, 약 10%에서 지속적인 신경학적 결손이 발생하고 약 20%가 사망합니다.

망막병증의 중증도는 혼수 기간 및 사망 위험과 상관관계가 있습니다. 시신경 유두 부종과 주변부 망막 백탁의 존재가 가장 높은 상대 위험을 초래합니다.

망막병증 양성 뇌말라리아(RP CM): 언어 발달 지연, 간질, 행동 장애의 위험 증가
망막 소견의 소실: 중증 말라리아에서 생존한 소아의 경우 1~4주 이내에 망막 변화가 사라집니다.
장기 시각 장애: 소아에서는 망막 변화로 인한 장기 시각 장애가 보고되지 않았습니다.

성인의 경우 합병증이 없는 말라리아에서도 경미한 망막병증이 나타날 수 있지만, 더 심한 망막병증은 더 심각한 전신 질환과 관련됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

말라리아 망막병증의 병태는 망막 및 뇌의 미세혈관계에서 감염된 적혈구의 격리(sequestration)에 기반합니다. 병태생리는 다음 세 가지 주요 요인으로 구성됩니다¹⁾.

적혈구 침입 및 막 경화: 말라리아 원충이 적혈구에 침입하여 막의 강성을 증가시킵니다. 이로 인해 미세혈관 내에서 격리가 촉진됩니다.
부착 분자 발현 증가: Ring 표면 단백질 및 열대열 말라리아 원충 적혈구 막 단백질 1(PfEMP1)의 발현 증가로 감염된 적혈구가 혈관 내피에 강력하게 부착됩니다. 그룹 A PfEMP1의 발현은 뇌 말라리아의 중증도와 상관관계가 있습니다.
말라리아 독소 방출: 글리코포스포이노시톨(glycophosphoinositol)이 단핵구를 활성화하여 염증 매개체를 유도합니다¹⁾.

이러한 결과로 조직 관류가 감소하고 허혈과 장기 손상이 초래됩니다.

분자 수준의 기전

안지오포이에틴-Tie-2 경로: 내피세포 기능과 혈관 완전성을 조절하는 경로입니다. 이 경로의 조절 장애는 소아 뇌말라리아에서 망막병증 및 사망률 모두와 관련됩니다.
히스티딘 풍부 단백질 2(HRP2): 말라리아 기생충 단백질로, 혈청 수치가 말라리아 망막병증 환자에서 상승합니다.
VEGFR1과 아쿠아포린 4: 면역조직화학 분석을 통해 말라리아 망막병증의 망막 조직에서 VEGFR1 및 아쿠아포린 4의 발현 증가가 확인되었습니다. 이는 뇌 조직과 유사한 변화로, 망막과 뇌의 병리가 공통됨을 시사합니다¹⁾.

혈액-망막 장벽과 미세혈관계

망막은 체내에서 주세포 밀도가 가장 높은 조직이며, 주세포는 미세혈관 안정화, 혈류 조절, 혈관신생 조절에 관여합니다²⁾. 성상세포는 영양 인자, 항산화 물질, 염증성 사이토카인을 방출하여 밀착연접 완전성을 조절하고, 뮐러 세포는 모든 망막층에 걸쳐 돌기를 통해 혈관을 둘러싸고, 신경교전달물질 방출을 통해 내피세포 투과성을 조절합니다²⁾.

마우스 모델 연구에서 말라리아 기생충이 혈액-망막 장벽을 통과하여, 아마도 뮐러 신경교세포를 통해 신경망막으로 침윤하는 것이 발견되었습니다.

망막 백탁의 기전

뇌말라리아 환자에서는 피브린과 혈소판으로 구성된 혈전이 형성됩니다. 망막 미세혈관의 혈전증이 허혈과 저산소증을 유발하여 세포내 부종과 망막 투명성 상실을 초래합니다.

혈관 변색의 기전

이는 망막 모세혈관과 주변부 망막 혈관의 분기점에 축적된 감염 적혈구에서 헤모글로빈 수치가 급격히 감소하기 때문인 것으로 생각됩니다.

Q 말라리아 망막병증과 뇌말라리아의 병태는 공통적인가요?

사후 면역조직화학 분석을 통해 망막 조직과 뇌 조직에서 VEGFR1 및 아쿠아포린4의 발현 증가가 유사하게 관찰되었습니다¹⁾. 망막과 뇌는 공통된 미세혈관 병태를 가진 것으로 생각됩니다. 이것이 말라리아 망막병증을 통한 뇌말라리아 진단의 근거이기도 합니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

OCT-A를 이용한 새로운 영상 바이오마커

Bezzina 등(2024)은 뇌말라리아에 동반된 말라리아 망막병증을 가진 41세 남성 증례에서 OCT를 통해 외망상층(OPL) 및 외과립층(ONL) 수준의 반점상 고반사 변화를, OCT-A를 통해 심부 모세혈관총의 혈류 결손을 검출하여 II형 급성 황반 신경망막병증(AMN)의 합병을 보고했습니다¹⁾. 말라리아 망막병증에서 단독 II형 AMN 보고는 이 증례가 처음입니다.

심부 모세혈관총은 해부학적으로 분수령 영역에 해당합니다. 초기 허혈 변화는 OPL 심부에 국한되어 II형 AMN으로 나타나며, 내층 손상(표층 및 중간 모세혈관총 영역)은 더 심각한 허혈을 반영할 수 있습니다¹⁾. 이 가설이 맞다면 AMN 아형은 전신 허혈 중증도의 지표가 될 수 있습니다.

혈청 바이오마커 탐색

말라리아 유행 지역에서는 검안경에 접근하기조차 어렵습니다. 혈청 바이오마커를 이용한 진단 연구가 진행 중입니다.

ICAM-1, vWF, Ang-2, sTie-2: 내피 활성화 마커의 순환 수준이 말라리아 망막병증과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다

비안과의사의 망막 선별검사

망막 이미지를 촬영하여 자동 분석 또는 원격 전문가 검토에 제공하는 방법의 유용성이 검토되고 있습니다. 안저 검사 장비 제공과 교육 보급이 과제입니다.

8. 참고문헌

Bezzina AD, Spiteri Bailey J, Bertuello I. Type II acute macular neuroretinopathy secondary to malaria. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:1577127.
O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
Brodeur KRN, Herculano A, Oliveira K. Clinical aspects of malarial retinopathy: a critical review. Pathog Glob Health. 2023;117(5):450-461. PMID: 36262019.