La retinopatia malarica è un termine che indica le alterazioni caratteristiche della retina che si verificano in seguito all’infezione da malaria (principalmente da Plasmodium falciparum). È stata descritta per la prima volta nel 1993 in bambini del Malawi.
La malaria cerebrale è una grave complicanza definita come coma non risvegliabile in pazienti con infezione malarica. Si riscontra frequentemente nei pazienti con malaria cerebrale o altre forme gravi di malaria.
Secondo il Rapporto mondiale sulla malaria dell’OMS del 2023, sono stati segnalati 249 milioni di casi di malaria nel mondo, con un tasso di mortalità stimato di 14,3 per 100.000 persone 1). La maggior parte dei pazienti è concentrata nell’Africa subsahariana e nel Sud-est asiatico 1).
È più comune nelle infezioni gravi da Plasmodium falciparum, ma alcune caratteristiche sono state descritte anche nell’infezione da Plasmodium vivax.
Quando associata a malaria cerebrale, il paziente è in stato comatoso e quindi è difficile riferire sintomi soggettivi. Dopo il recupero della coscienza, possono essere presenti i seguenti sintomi.
I reperti del fondo oculare sono solitamente bilaterali e simmetrici. Di seguito sono elencati quattro reperti caratteristici.
Opacità retinica
Opacità maculare: compare nella macula eccetto la fovea. Distribuzione estesa con margini indistinti.
Opacità periferica: in alcuni casi si verifica solo nella periferia. L’esame con oftalmoscopio indiretto sotto midriasi è importante per la diagnosi.
Reperti angiografici con fluoresceina: l’area opaca corrisponde a una zona non perfusa.
Decolorazione vascolare
Decolorazione arancione-bianca: i vasi retinici (soprattutto periferici) diventano arancioni o bianchi.
Decolorazione a binario: nei vasi più grandi si presenta come un doppio contorno.
Popolazione pediatrica: finora questo reperto è stato riportato solo nei bambini.
Emorragia retinica
Emorragia con centro bianco: simile alle macchie di Roth. Nei casi gravi, coinvolge tutti gli strati retinici.
Emorragia preretinica e sottoretinica: l’emorragia può estendersi oltre i confini della retina.
Correlazione con emorragia cerebrale: il numero di emorragie retiniche mostra una correlazione positiva con l’emorragia cerebrale.
Edema della papilla
Edema della papilla ottica: osservato in vari tipi di coma, inclusa la malaria cerebrale.
Indicatore di prognosi sfavorevole: la sua presenza in pazienti con malaria cerebrale è associata a un aumento della mortalità1).
Altri segni possono includere nistagmo, movimenti fluttuanti degli occhi ed edema maculare cistoide.
Le macchie cotonose compaiono anche in alcuni pazienti con malaria, ma a differenza dell’opacità tipica della retinopatia malarica, mostrano una distribuzione più netta e localizzata1).
I reperti del fondo oculare sono solitamente bilaterali e simmetrici. È raro che si manifestino in un solo occhio; l’esame del fondo oculare in midriasi bilaterale è importante per la diagnosi.
La causa della retinopatia malarica è l’accumulo (sequestro) di globuli rossi infetti nel microcircolo retinico. Il Plasmodium falciparum è la causa più comune; i parassiti che si moltiplicano all’interno dei globuli rossi ne alterano le proprietà della membrana, aderendo all’endotelio vascolare e causando disturbi della microcircolazione.
I fattori di rischio per la retinopatia malarica sono i seguenti:
Nella diagnosi della malaria cerebrale, i reperti retinici sono estremamente importanti. Con l’esame oftalmoscopico a pupilla dilatata, si identificano i quattro segni caratteristici descritti nella sezione Reperti clinici.
Nei bambini in coma con parassitemia, la presenza di retinopatia malarica ha un valore predittivo positivo del 95% e un valore predittivo negativo del 90% per la diagnosi di malaria cerebrale. Al contrario, la diagnosi clinica basata solo sui criteri OMS senza esame del fondo oculare ha un valore predittivo positivo di appena il 77%.
Nelle aree con risorse limitate, la diagnosi errata è un problema. In uno studio prospettico autoptico in Malawi, il 23% dei bambini deceduti con diagnosi di malaria cerebrale non presentava caratteristiche istopatologiche di malaria cerebrale.
L’OCT fornisce informazioni utili per la diagnosi della retinopatia malarica.
| Reperti OCT | Significato |
|---|---|
| Focolai iper-riflettenti nella retina interna | Accumulo intracapillare di globuli rossi infetti |
| Iperriflettanza dello strato delle fibre nervose retiniche | Infarto assonale |
| Banda iperriflettente con risparmio della fovea | Alterazione ischemica degli strati retinici interni |
La revisione sistematica di Wilson riporta i tre biomarcatori OCT specifici sopra menzionati1).
Può rilevare difetti di flusso nel plesso capillare profondo1). Nell’area perifoveale del plesso capillare profondo si osservano zone di assenza di flusso (flow void), che consentono una valutazione quantitativa dell’estensione dell’ischemia maculare.
È necessaria la diagnosi differenziale con le seguenti patologie.
La decolorazione arancione-bianca dei vasi retinici è caratteristica della retinopatia malarica e rappresenta un reperto importante per la diagnosi differenziale.
Nelle aree endemiche per la malaria, gli esami di laboratorio e di imaging sono spesso non disponibili. La parassitemia nel sangue periferico può essere un reperto accidentale. Il rilevamento della retinopatia malarica mostra un’alta accuratezza diagnostica con un valore predittivo positivo del 95% per la malaria cerebrale, rappresentando un mezzo per migliorare la precisione diagnostica con risorse limitate.
Non esiste un trattamento specifico per la retinopatia malarica. La base della terapia è la terapia antimalarica sistemica basata sui modelli locali di sensibilità e resistenza ai farmaci.
Nel caso di un uomo di 41 anni riportato da Bezzina et al. (2024), dopo un viaggio in Africa occidentale senza assumere profilassi antimalarica, ha sviluppato malaria cerebrale ed è stato trattato con artesunato, ceftriaxone, desametasone e aciclovir 1). Dopo una settimana di terapia in unità di terapia intensiva, è stato estubato e ha ripreso conoscenza.
Non sono riportati trattamenti per la retinopatia stessa. Si procede con gestione conservativa e monitoraggio 1).
La maggior parte dei bambini con malaria cerebrale recupera la coscienza entro 48 ore, ma circa il 10% presenta deficit neurologici persistenti e circa il 20% muore.
La gravità della retinopatia è correlata alla durata del coma e al rischio di morte. La presenza di edema del disco ottico e opacità retinica periferica comporta il più alto rischio relativo.
Negli adulti, anche la malaria non complicata può presentare una lieve retinopatia, ma una retinopatia più grave è associata a una malattia sistemica più severa.
La patogenesi della retinopatia malarica si basa sull’accumulo (sequestro) di globuli rossi infetti nella microvascolarizzazione della retina e del cervello. La fisiopatologia è composta dai seguenti tre fattori principali1).
Di conseguenza, la perfusione tissutale diminuisce, causando ischemia e danno d’organo.
La retina è il tessuto con la più alta densità di periciti nel corpo; i periciti sono coinvolti nella stabilizzazione dei microvasi, nella regolazione del flusso sanguigno e nel controllo dell’angiogenesi 2). Gli astrociti rilasciano fattori trofici, antiossidanti e citochine infiammatorie per regolare l’integrità delle giunzioni strette, mentre le cellule di Müller circondano i vasi con i loro prolungamenti attraverso tutti gli strati retinici e regolano la permeabilità delle cellule endoteliali tramite il rilascio di gliotrasmettitori 2).
Studi su modelli murini hanno scoperto che il parassita della malaria attraversa la barriera emato-retinica e invade la retina neurale, probabilmente attraverso le cellule gliali di Müller.
Nei pazienti con malaria cerebrale si formano trombi composti da fibrina e piastrine. La trombosi dei microvasi retinici induce ischemia e ipossia, portando a edema intracellulare e perdita di trasparenza della retina.
Si ritiene che la causa sia la drastica riduzione dei livelli di emoglobina negli eritrociti infetti che si accumulano nei capillari retinici e nei punti di biforcazione dei vasi retinici periferici.
L’analisi immunoistochimica post-mortem ha mostrato una simile upregulation di VEGFR1 e acquaporina 4 nei tessuti retinici e cerebrali1). Si ritiene che retina e cervello condividano una comune microangiopatia. Questo è anche il fondamento della diagnosi di malaria cerebrale tramite retinopatia malarica.
Bezzina et al. (2024) hanno riportato un caso di retinopatia malarica associata a malaria cerebrale in un uomo di 41 anni, in cui l’OCT ha mostrato alterazioni iperriflettenti a chiazze a livello dello strato plessiforme esterno (OPL) e dello strato nucleare esterno (ONL), e l’OCT-A ha rilevato un deficit di flusso nel plesso capillare profondo, con diagnosi di neuroretinopatia maculare acuta di tipo II (AMN)1). Questo è il primo caso di AMN di tipo II isolata nella retinopatia malarica.
Il plesso capillare profondo corrisponde anatomicamente a una zona di spartiacque. I cambiamenti ischemici precoci, limitati alla profondità dell’OPL, si manifestano come AMN di tipo II, mentre il danno agli strati interni (area dei plessi capillari superficiali e intermedi) potrebbe riflettere un’ischemia più grave 1). Se questa ipotesi è corretta, il sottotipo di AMN potrebbe essere un indicatore della gravità dell’ischemia sistemica.
Nelle aree endemiche per la malaria, anche l’accesso all’oftalmoscopio indiretto è difficile. Sono in corso studi sulla diagnosi tramite biomarcatori sierici.
Viene valutata l’utilità di acquisire immagini retiniche da sottoporre ad analisi automatica o revisione remota da parte di specialisti. La fornitura di apparecchiature per l’esame del fondo oculare e la diffusione della formazione rimangono sfide.
