Lipemia retinica

Punti chiave a colpo d’occhio

La lipemia retinica è un raro reperto del fondo oculare in cui i vasi retinici diventano bianco latteo o color crema a causa dell’ipertrigliceridemia.
Generalmente compare quando il livello sierico di trigliceridi supera i 2.500 mg/dL, ma il valore assoluto da solo non può sempre determinarne l’insorgenza.
Le alterazioni del fondo oculare iniziano dalla periferia e si estendono al polo posteriore con l’aumento del livello.
Di solito è asintomatica e spesso non influisce sull’acuità visiva.
La normalizzazione del livello sierico di trigliceridi porta alla scomparsa dei reperti del fondo oculare in pochi giorni o settimane.
Possono nascondersi anomalie metaboliche potenzialmente letali come pancreatite acuta o malattie cardiovascolari, per cui è indispensabile un esame sistemico.
Il trattamento si basa sulla gestione medica dei lipidi; di solito non è necessario un trattamento oculistico.

1. Cos’è la lipemia retinica?

La lipemia retinica (lipemia retinalis) è un raro reperto del fondo oculare in cui le arterie e le vene retiniche diventano di colore crema o bianco latte a causa di un marcato aumento dei trigliceridi sierici. Fu descritta per la prima volta da Heyl nel 1880 come «intraocular lipaemia» ⁴⁾.

Questa condizione si manifesta in associazione con iperlipoproteinemia di tipo I, III, IV e V. Si stima che l’ipertrigliceridemia grave (500-2.000 mg/dL) colpisca circa l’1,7% della popolazione statunitense. Secondo alcuni rapporti, circa il 23% dei pazienti con ipertrigliceridemia grave sviluppa questa condizione ⁴⁾.

Il reperto del fondo oculare è di per sé reversibile e scompare rapidamente quando i trigliceridi si normalizzano. Tuttavia, può essere un segno di complicanze letali come pancreatite acuta o eventi cardiovascolari, per cui la diagnosi precoce e la gestione sistemica sono estremamente importanti ³⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

La lipemia retinica è solitamente asintomatica. Spesso non influisce sulla vista, a meno che non sia associata a occlusione vascolare o ischemia retinica.

Asintomatico : La maggior parte dei pazienti non presenta sintomi visivi soggettivi. Viene generalmente scoperta incidentalmente durante l’esame del fondo oculare³⁾.
Riduzione dell’acuità visiva : Si verifica nei casi avanzati o in presenza di complicanze. Una riduzione dell’acuità visiva è stata riportata in casi complicati da ischemia retinica¹⁾.
Offuscamento transitorio della vista : Un rapido aumento dei trigliceridi, ad esempio in caso di uso concomitante di desametasone durante la chemioterapia, può causare una transitoria riduzione della vista⁵⁾.

Reperti clinici

La lipemia retinica è classificata in tre stadi in base al livello di trigliceridi (classificazione di Vinger & Sachs). I cambiamenti iniziano alla periferia e progrediscono verso il polo posteriore.

Grado I (lieve)

Livello di TG : 2.500–3.499 mg/dL

Alterazioni vascolari periferiche : I vasi retinici periferici appaiono bianco latte e sottili.

Polo posteriore : I vasi del polo posteriore mantengono un colore normale.

Grado II (moderato)

Valore dei TG : 3.500–5.000 mg/dL

Estensione al polo posteriore : L’opacità latteggiante si estende fino alla papilla ottica.

Distinzione artero-venosa : La differenza di colore tra arterie e vene diventa leggermente indistinta.

Grado III (grave)

Valore dei TG : > 5.000 mg/dL

Fondo oculare color salmone : L’intero fondo oculare presenta un colore rosa salmone.

Difficoltà a distinguere arterie e vene : Le arterie e le vene lattescenti si distinguono solo per il diametro dei vasi⁴⁾.

All’OCT si possono osservare vasi retinici iperriflettenti e tortuosi, nonché punti iperriflettenti nello strato granulare interno e nello strato delle cellule gangliari³⁾. Questi punti iperriflettenti riflettono probabilmente un accumulo intraretinico di chilomicroni e scompaiono gradualmente nell’arco di diversi mesi dopo la normalizzazione dei trigliceridi.

Q La lipemia retinica può causare cecità?

Questa condizione di per sé di solito non influisce sulla vista. Tuttavia, l’ipertrigliceridemia persistente può portare a occlusione arterovenosa retinica e ischemia retinica, con conseguente riduzione dell’acuità visiva. Sono stati riportati casi di perdita irreversibile della vista dovuta a essudazione lipidica, pertanto è importante una gestione precoce dei lipidi⁴⁾.

3. Cause e fattori di rischio

La causa diretta della lipemia retinica è la diffusione della luce da parte dei chilomicroni ricchi di trigliceridi nel plasma. Questa condizione non si manifesta in caso di iperlipidemia senza ipertrigliceridemia.

Cause primarie (ereditarie)

Deficit di lipoproteina lipasi (LPL): causato da varianti patogene del gene LPL. La forma omozigote porta a una completa perdita dell’attività della LPL, manifestandosi con ipertrigliceridemia grave, pancreatite acuta, xantomi eruttivi e epatosplenomegalia²⁾. Circa il 95% dei casi di chilomicronemia familiare (FCS) è associato a mutazioni del gene LPL²⁾.
Deficit di ApoC-II: deficit di ApoC-II, coenzima della LPL.
Altri: mutazioni dei geni APOA5, LMF1, GPIHBP1²⁾.

Cause secondarie

Diabete (in particolare diabete di tipo 2 scarsamente controllato) : in molti casi è riportata un’associazione¹⁾³⁾⁴⁾.
Somministrazione di glucocorticoidi : la somministrazione sistemica come desametasone peggiora il metabolismo lipidico⁵⁾.
Anamnesi di irradiazione corporea totale : ipertrigliceridemia come complicanza tardiva del trattamento del cancro infantile⁴⁾.
Altri : obesità, consumo eccessivo di alcol, abitudini alimentari non sane, ipotiroidismo.

Esistono differenze individuali nello sviluppo della lipemia retinica anche a parità di livelli di trigliceridi. Si ipotizza che siano coinvolte differenze nell’ematocrito e nella permeabilità dei vasi retinici e coroidali⁵⁾⁶⁾.

Q La lipemia retinica dovuta a ipertrigliceridemia ereditaria è curabile?

Anche nei casi ereditari, una dieta rigorosa a basso contenuto di grassi e la terapia farmacologica possono ridurre i trigliceridi e migliorare i reperti del fondo oculare²⁾. Tuttavia, in caso di deficit completo di LPL, la risposta ai comuni farmaci ipolipemizzanti è scarsa, rendendo necessaria una restrizione grassa rigorosa per tutta la vita.

4. Diagnosi e metodi di esame

Esame del fondo oculare

L’esame del fondo oculare in midriasi è la base della diagnosi. Si conferma il cambiamento di colore bianco-latteo o crema delle arterie e vene retiniche e si esegue la stadiazione secondo la sezione Reperti clinici.

Esami del sangue

Profilo lipidico a digiuno : da eseguire immediatamente in caso di riscontro di lipemia retinica. Il livello di trigliceridi sierici è solitamente elevato oltre 2.500 mg/dL.
Esami correlati : glicemia, HbA1c, funzione tiroidea, epatica, renale.

In caso di iperlipidemia grave, l’analisi biochimica standard può essere impossibile a causa della torbidità lipidica del campione. In tal caso, è necessario un trattamento speciale (diluizione, aggiunta di solvente)⁴⁾.

Esami di imaging

Metodo di esame	Principali reperti
Tomografia a coerenza ottica (OCT)	Iperriflettività vascolare, punti iperriflettenti negli strati interni
Angiografia con fluoresceina	Generalmente nessun reperto particolare
Autofluorescenza del fondo oculare	Iperfluorescenza dovuta ai lipidi

L’OCT mostra vasi iperriflettenti dilatati e punti bianchi iperriflettenti nello strato granulare interno e nello strato delle cellule gangliari³⁾. L’angiografia con fluoresceina (FA) e l’angiografia con verde indocianina generalmente non mostrano reperti particolari.

Nell’imaging nel vicino infrarosso e nell’autofluorescenza del fondo oculare, sono state riportate iperriflettività e iperfluorescenza corrispondenti ai segmenti vascolari pieni di lipidi¹⁾.

L’elettroretinogramma (ERG) può mostrare una riduzione dell’ampiezza delle onde a e b sia per le risposte dei coni che dei bastoncelli.

Test genetico

In caso di sospetta chilomicronemia familiare, è utile la ricerca di un pannello di geni correlati alle dislipidemie, incluso il gene LPL ²⁾. Il punteggio FCS (criteri di Moulin et al.) consente di differenziare le forme familiari da quelle multifattoriali ²⁾.

Diagnosi differenziale

Occlusione di branca arteriosa retinica (BRAO) e occlusione di branca venosa retinica (BRVO): lo sbiancamento dei vasi è spesso localizzato e unilaterale.
Retinopatia ipertensiva : accompagnata da emorragie e macchie bianche.
Emangioma coroidale diffuso : Il fondo oculare a ketchup di pomodoro può assomigliare al fondo oculare rosa salmone di grado III.
Retinopatia leucemica : Le vene sono rosso pallido, le arterie giallo pallido, con tonalità diverse ⁴⁾.
Aggregati lipidici intravascolari : Sono lesioni intravascolari bianche segmentali, diverse dalla tipica lipemia retinica che mostra un cambiamento bianco latte uniforme. Possono essere associate a ischemia retinica e prognosi sfavorevole ¹⁾.

5. Trattamento standard

Non è necessario alcun trattamento oftalmico per la lipemia retinica stessa. L’obiettivo del trattamento è correggere l’ipertrigliceridemia sottostante e si raccomanda di ridurre i livelli sierici di trigliceridi al di sotto di 500 mg/dL ⁴⁾.

Trattamento medico

Fondamentalmente, è necessario un trattamento medico per normalizzare i livelli sierici di trigliceridi.

Miglioramento della dieta e dello stile di vita

Una dieta a basso contenuto di grassi è la base del trattamento. Si raccomanda di limitare l’assunzione di acidi grassi saturi, evitare un eccesso di carboidrati e limitare l’alcol.

Prairie et al. (2024) hanno riportato il caso di un uomo di 55 anni (TG 3.141 mg/dL) trattato con atorvastatina 40 mg e miglioramento della dieta e dello stile di vita; dopo 3 mesi i TG sono scesi a 689 mg/dL e la lipemia retinica è scomparsa completamente³⁾.

Nei neonati con deficit di LPL, l’interruzione dell’allattamento al seno e il passaggio a un latte rigorosamente a basso contenuto di grassi riducono significativamente i livelli di trigliceridi²⁾.

Terapia farmacologica

I principali farmaci ipotrigliceridemizzanti sono i seguenti.

Fibrati : fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ecc. Aumentano l’attività della LPL e riducono la produzione di VLDL²⁾.
Statine : atorvastatina, rosuvastatina, ecc. A dosi elevate riducono i trigliceridi fino a circa il 50%.
Acidi grassi omega-3 : usati come terapia aggiuntiva.
Niacina : ha un effetto ipotrigliceridemizzante.
Insulina : particolarmente efficace nell’ipertrigliceridemia diabetica. L’insulina induce l’attività della LPL e sopprime la lipolisi dal tessuto adiposo esistente¹⁾.

Christakopoulos (2023) ha riportato la scomparsa di aggregati lipidici intravascolari un giorno dopo l’inizio di insulina e atorvastatina in un uomo di 30 anni (TG 2.850 mg/dL)¹⁾.

Ortiz de Salido-Mencheca et al. (2021) hanno riportato che un uomo di 40 anni (TG 11.930 mg/dL) trattato con atorvastatina 40 mg + fenofibrato 200 mg più insulina ha visto i TG scendere a 529 mg/dL dopo 12 giorni e la lipemia retinica scomparire⁴⁾.

Trattamento acuto

In caso di ipertrigliceridemia grave complicata da pancreatite acuta, si considera la rimozione rapida dei trigliceridi mediante plasmaferesi.

Q Se diagnosticata lipemia retinica, a quale specialista rivolgersi?

Il trattamento oculistico di solito non è necessario, ma è richiesto un rinvio a un internista (specialista in metabolismo lipidico o endocrinologia) per l’approfondimento e il trattamento dell’ipertrigliceridemia sottostante. In caso di diabete concomitante, è importante anche la gestione da parte di un diabetologo.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

L’aspetto del fundus nella lipemia retinica è dovuto alla diffusione della luce da parte dei chilomicroni ricchi di trigliceridi nel plasma⁵⁾. I chilomicroni sono grandi lipoproteine che trasportano i trigliceridi assorbiti dall’intestino; le VLDL (lipoproteine a densità molto bassa), leggermente più piccole, partecipano anch’esse al trasporto dei trigliceridi ma contribuiscono poco all’aspetto del fundus⁵⁾.

Meccanismo di progressione della lesione

I vasi retinici periferici hanno un diametro più piccolo rispetto a quelli del polo posteriore. All’inizio dell’aumento dei trigliceridi, l’effetto di diffusione della luce dei chilomicroni diventa visibile prima nei piccoli vasi periferici. Con un ulteriore aumento dei valori, il cambiamento bianco latte si manifesta anche nei grandi vasi del polo posteriore. Infine, si aggiungono i cambiamenti dell’intera retina e dei vasi coroideali, e il fondo oculare assume un colore rosa salmone ⁴⁾.

Fattori di variabilità individuale

La correlazione tra i livelli di trigliceridi e i reperti del fondo oculare non è sempre assoluta.

Lai & Chang (2021) hanno confrontato la risposta al trattamento di due casi in un follow-up di 5 anni⁶⁾. In un caso, la lipemia retinica è persistita nonostante TG 1.031 mg/dL, mentre nell’altro il fondo oculare si è normalizzato con TG 4.660 mg/dL. Questa differenza potrebbe coinvolgere una precedente splenectomia, la durata dell’ipertrigliceridemia, l’età e fattori genetici.

Si ritiene che le differenze individuali nell’ematocrito e nella permeabilità dei vasi retinici e coroidali influenzino anche la soglia di insorgenza della malattia⁵⁾.

Ipertrigliceridemia e ischemia retinica

L’ipertrigliceridemia aumenta la viscosità plasmatica ed è un fattore di rischio indipendente per l’ischemia cerebrale ¹⁾. Quando aggregati lipidici nei vasi retinici occupano il lume vascolare, provocano una riduzione locale dell’ematocrito e del rapporto ematocrito/viscosità, che può indurre ischemia retinica ¹⁾.

Nel caso di Christakopoulos (2023), all’OCT è stato osservato un segno p-MLM (prominent middle limiting membrane) ¹⁾. Si tratta di un reperto indicativo di ipoperfusione a livello del plesso capillare profondo, un segno premonitore di ischemia e atrofia maculare.

Patogenesi molecolare del deficit di LPL

La LPL è localizzata sulle cellule endoteliali vascolari del tessuto adiposo, del cuore e del muscolo scheletrico e idrolizza i trigliceridi nei chilomicroni e nelle VLDL ²⁾. Nel gene LPL sono stati riportati finora oltre 250 varianti patogene ²⁾. Le mutazioni omozigoti causano una perdita completa dell’attività LPL e resistenza ai farmaci ipolipemizzanti standard. Nelle forme eterozigoti si verifica solo una riduzione parziale dell’attività e spesso la risposta alla terapia dietetica e ai fibrati è conservata ²⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)

Valutazione mediante imaging multimodale

Christakopoulos (2023) ha descritto per la prima volta in dettaglio reperti di imaging multimodale mai riportati in precedenza per gli aggregati lipidici intravascolari associati all’ipertrigliceridemia, tra cui iperriflettività all’imaging nel vicino infrarosso, iperfluorescenza all’autofluorescenza del fundus e il segno p-MLM all’OCT ¹⁾. Questi reperti potrebbero essere utili per la diagnosi differenziale della lipemia retinica tipica e per la valutazione del rischio di ischemia retinica.

Rilevamento dei depositi lipidici residui mediante OCT

In diversi casi è stato confermato che i punti iperriflettenti della retina interna rilevati dall’OCT persistono per diversi mesi dopo la normalizzazione clinica del tono vascolare ³⁾. Se questo reperto riflette l’accumulo di chilomicroni nella retina, l’OCT potrebbe costituire un indicatore di monitoraggio a lungo termine dell’efficacia terapeutica.

Chiarimento della relazione tra genotipo e fenotipo

Ain et al. (2024) hanno condotto una revisione sistematica della letteratura su tre varianti del gene LPL: c.984G>T, c.337T>C e c.724G>A ²⁾. I pazienti omozigoti presentavano i valori medi di TG più elevati (65,6–161,3 mmol/L) e un tasso più alto di complicanze da pancreatite acuta, mentre gli eterozigoti avevano valori medi di TG relativamente bassi (11,4 mmol/L) e molti casi erano gestibili con dieta e fibrati. In futuro, si prevede la realizzazione di un trattamento personalizzato basato sul genotipo.

8. Riferimenti bibliografici

Christakopoulos C. Multimodal retinal imaging of intravascular lipid in severe/extreme hypertriglyceridemia. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:6698239.
Ain Q, Cevc M, Marusic T, et al. Genetic and clinical characteristics of patients with lipoprotein lipase deficiency from Slovenia and Pakistan: case series and systematic literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1387419.
Prairie ML, Rubino SM, Tang PH. Resolution of lipemia retinalis with lifestyle modification. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(6):728-730.
Ortiz de Salido-Menchaca J, Tazon-Varela MA, de la Hera-Vegas D, et al. Retinal lipemia as expression of hyperchylomicronemia syndrome. Colomb Med (Cali). 2021;52(1):e7024059.
Wetzel B, Mylonas G, Puntus T, et al. Lipemia retinalis during chemotherapy with adjunctive glucocorticoid treatment in a patient with colon carcinoma. Retinal Cases Brief Rep. 2021;15:450-452.
Lai CC, Chang CH. Lipemia retinalis with different therapeutic responses: a report of two cases. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11:405-407.