视网膜白浊
黄斑部白浊：出现在除中心凹外的黄斑部。边界不清，广泛分布。
周边部混浊：部分病例仅发生在周边部。散瞳下间接检眼镜检查对诊断很重要。
荧光眼底血管造影所见：混浊区域与无灌注区一致。
疟疾视网膜病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是疟疾视网膜病变？
Section titled “1. 什么是疟疾视网膜病变？”疟疾视网膜病变（malarial retinopathy）是指与疟疾感染（主要是恶性疟原虫 Plasmodium falciparum）相关的特征性视网膜变化的总称。1993年首次在马拉维儿童中报道。
脑型疟疾（cerebral malaria）是疟疾感染患者中定义为无法唤醒的昏迷的严重并发症。在脑型疟疾及其他重症疟疾患者中常见。
根据2023年WHO世界疟疾报告，全球报告了2.49亿例疟疾病例，估计死亡率为每10万人14.3人1)。大多数患者集中在撒哈拉以南非洲和东南亚1)。
最常见的是由恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）引起的严重感染，但间日疟原虫（Plasmodium vivax）感染也报告了一些特征。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”在伴有脑型疟疾的情况下，患者处于昏迷状态，因此难以诉说自觉症状。意识恢复后，可能出现以下症状。
- 视物模糊（双眼性）：持续的视野模糊。意识恢复后立即被诉说1)
- 旁中心暗点：黄斑部微循环障碍导致的视野缺损
- 皮质盲：可能作为重症疟疾的神经系统并发症出现
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”眼底所见通常双眼对称。以下展示四个特征性所见。
血管变色
橙色至白色变色：视网膜血管（尤其是周边部）变为橙色或白色。
电车轨样变色：在较粗的血管上表现为双重轮廓。
儿童群体：迄今为止，该表现仅在儿童中有报道。
视网膜出血
视乳头水肿
视神经乳头水肿：见于包括脑型疟疾在内的多种昏迷状态。
预后不良指标：脑型疟疾患者中出现这些指标与死亡率升高相关1)。
其他可能出现的体征包括眼球震颤、眼球浮动运动以及囊样黄斑水肿。
部分疟疾患者也会出现棉絮状白斑，但与疟疾性视网膜病变典型的白色混浊不同，其分布更清晰且局限1)。
Q
疟疾性视网膜病变是否出现在双眼？
A
眼底表现通常为双眼对称性出现。单眼出现表现的情况罕见，因此双眼散瞳眼底检查对诊断至关重要。
3. 病因与危险因素
Section titled “3. 病因与危险因素”疟疾性视网膜病变的原因是感染的红细胞在视网膜微血管系统中的聚集（sequestration）。恶性疟原虫是最常见的原因，在红细胞内增殖的疟原虫改变红细胞膜的物理特性，粘附于血管内皮，导致微循环障碍。
疟疾性视网膜病变的风险因素如下：
- 感染恶性疟原虫：最大的风险因素，尤其是重症疟疾和脑型疟疾
- 儿童（尤其是5岁以下）：撒哈拉以南非洲的主要患病人群
- 前往疟疾流行地区旅行：未进行适当预防服药的旅行者有风险1)
- 脾切除史：脾脏清除感染红细胞的功能丧失，易导致重症化1)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”在脑型疟疾的诊断中，眼底表现极为重要。通过散瞳下的间接检眼镜检查，可以确认临床所见部分中描述的四个特征性表现。
在伴有寄生虫血症的昏迷儿童中，检测到疟疾性视网膜病变对脑型疟疾诊断的阳性预测值为95%，阴性预测值为90%。而仅使用WHO标准进行临床诊断（未进行散瞳眼底检查）时，阳性预测值仅为77%。
在资源匮乏的地区，误诊是一个问题。在马拉维的一项前瞻性尸检研究中，被诊断为脑型疟疾的死亡儿童中有23%缺乏脑型疟疾的组织病理学特征。
光学相干断层扫描（OCT）
Section titled “光学相干断层扫描（OCT）”OCT为疟疾性视网膜病变的诊断提供了有用的信息。
- 高反射性毛细血管和血管：在90%至93%的疟疾性视网膜病变患眼中观察到。这被认为反映了含有疟色素（疟疾代谢副产物）的感染红细胞的血管内皮积聚。
- 治疗反应评估：这种高反射性在抗疟治疗开始后48小时内消失
| OCT表现 | 意义 |
|---|---|
| 内视网膜高反射灶 | 感染红细胞在毛细血管内聚集 |
| 视网膜神经纤维层高反射 | 轴索梗死 |
| 中心凹保留的高反射带 | 神经视网膜内层的缺血性改变 |
Wilson等人的系统综述报告了上述三种特异性OCT生物标志物1)。
OCT血管成像（OCT-A）
Section titled “OCT血管成像（OCT-A）”可以检测深部毛细血管丛的血流缺损1)。在中心凹周围的深部毛细血管丛中观察到血流缺失区域（flow void），可作为定量评估黄斑缺血范围的手段。
需要与以下疾病进行鉴别。
- 视网膜震荡：有外伤史。无血管变色。
- Purtscher视网膜病变：继发于胸部外伤或胰腺炎。无血管变色。
- 视网膜静脉阻塞：多为单眼。无血管变色。
- 婴儿摇晃综合征：外伤性。无血管橙白色变色。
视网膜血管的橙白色变色是疟疾视网膜病变的特征，是鉴别诊断的重要发现。
Q
为什么眼底检查对诊断脑型疟疾很重要？
A
在疟疾流行地区，实验室检查和影像学检查往往不可用。外周血中的寄生虫血症可能是偶然发现。检测疟疾性视网膜病变对脑型疟疾具有很高的诊断准确性，阳性预测值为95%，在资源有限的情况下提供了提高诊断准确性的手段。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”疟疾性视网膜病变没有特异性治疗方法。治疗的基础是根据当地药物敏感性和耐药模式进行的全身抗疟治疗。
Bezzina等人（2024）报告的一例41岁男性病例，在前往西非旅行后未服用抗疟预防药物而发展为脑型疟疾，接受了青蒿琥酯、头孢曲松、地塞米松和阿昔洛韦的治疗1)。在重症监护室治疗一周后，拔管并恢复意识。
视网膜病变的管理
Section titled “视网膜病变的管理”尚无针对视网膜病变本身的治疗方法报道。采取保守管理和随访观察1)。
大多数脑型疟疾患儿在48小时内恢复意识，但约10%出现持续性神经功能缺损，约20%死亡。
视网膜病变的严重程度与昏迷持续时间和死亡风险相关。视盘水肿和周边视网膜白化的存在带来最高的相对风险。
- 视网膜病变阳性的脑型疟疾（RP CM）：语言发育迟缓、癫痫和行为障碍的风险增加
- 视网膜病变消退：重症疟疾存活儿童中，视网膜病变在1-4周内消失。
- 长期视力障碍：儿童中尚未报告因视网膜变化导致的长期视力障碍。
在成人中，即使是无并发症的疟疾也可能出现轻度视网膜病变，但更严重的视网膜病变与更严重的全身性疾病相关。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”疟疾视网膜病变的病理基础是感染红细胞在视网膜和脑微血管系统中的聚集（sequestration）。其病理生理学由以下三个主要因素构成1)。
- 红细胞入侵与膜硬化：疟原虫侵入红细胞，增加其膜刚性，从而促进在微血管腔内的聚集。
- 黏附分子表达上调：环状表面蛋白和恶性疟原虫红细胞膜蛋白1（PfEMP1）表达增加，使感染红细胞牢固黏附于血管内皮。A组PfEMP1的表达与脑型疟疾的严重程度相关。
- 疟疾毒素释放：糖基磷脂酰肌醇（glycophosphoinositol）激活单核细胞，诱导炎症介质释放1)。
这些结果导致组织灌注减少，引发缺血和器官损伤。
分子水平机制
Section titled “分子水平机制”- 血管生成素-Tie-2通路：调节内皮细胞功能和血管完整性的通路。其失调与儿童脑型疟疾中的视网膜病变和死亡率均相关。
- 富含组氨酸蛋白2（HRP2）：一种疟原虫蛋白，其血清水平在疟疾视网膜病变患者中升高。
- VEGFR1和水通道蛋白4：免疫组织化学分析证实，疟疾视网膜病变的视网膜组织中VEGFR1和水通道蛋白4表达增强。这些变化与脑组织相似，提示视网膜和脑部病理机制相同1)。
血-视网膜屏障与微血管系统
Section titled “血-视网膜屏障与微血管系统”视网膜是体内周细胞密度最高的组织，周细胞参与微血管稳定、血流调节和血管新生控制2)。星形胶质细胞通过释放营养因子、抗氧化剂和炎性细胞因子调节紧密连接完整性，而Müller细胞通过足突包绕所有视网膜层的血管，并通过释放胶质递质调节内皮细胞通透性2)。
小鼠模型研究发现，疟原虫可穿过血-视网膜屏障，可能通过Müller胶质细胞浸润神经视网膜。
视网膜白浊的机制
Section titled “视网膜白浊的机制”脑型疟疾患者会形成由纤维蛋白和血小板组成的血栓。视网膜微血管血栓形成会诱发缺血和缺氧，导致细胞内水肿和视网膜透明度丧失。
血管变色的机制
Section titled “血管变色的机制”这被认为是由于积聚在视网膜毛细血管和周边视网膜血管分支处的感染红细胞中血红蛋白水平急剧下降所致。
Q
疟疾性视网膜病变与脑型疟疾的病理是否相同？
A
死后免疫组织化学分析显示，视网膜组织和脑组织中VEGFR1和水通道蛋白4的表达均升高1)。视网膜和脑被认为具有共同的微血管病理。这也是通过疟疾性视网膜病变诊断脑型疟疾的依据。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”OCT-A的新型影像生物标志物
Section titled “OCT-A的新型影像生物标志物”Bezzina等人（2024）报告了一例41岁男性脑型疟疾伴疟疾性视网膜病变的病例，OCT显示外丛状层（OPL）和外核层（ONL）水平的斑片状高反射性改变，OCT-A显示深层毛细血管丛血流缺损，提示合并II型急性黄斑神经视网膜病变（AMN）1)。这是疟疾性视网膜病变中首次报道孤立性II型AMN病例。
深层毛细血管丛在解剖学上相当于分水岭区域。早期缺血变化局限于OPL深层，表现为II型AMN，而内层损伤（浅层和中间毛细血管丛区域）可能反映更严重的缺血1)。如果这一假设成立，AMN亚型可作为全身缺血严重程度的指标。
血清生物标志物的探索
Section titled “血清生物标志物的探索”在疟疾流行地区，甚至难以获得检眼镜。基于血清生物标志物的诊断研究正在进行中。
- ICAM-1、vWF、Ang-2、sTie-2：据报道，内皮活化标志物的循环水平与疟疾性视网膜病变相关
非眼科医生的视网膜筛查
Section titled “非眼科医生的视网膜筛查”拍摄视网膜图像并进行自动分析或远程专家审查的方法的实用性正在研究中。提供眼底检查设备和普及培训仍是挑战。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bezzina AD, Spiteri Bailey J, Bertuello I. Type II acute macular neuroretinopathy secondary to malaria. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:1577127.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Brodeur KRN, Herculano A, Oliveira K. Clinical aspects of malarial retinopathy: a critical review. Pathog Glob Health. 2023;117(5):450-461. PMID: 36262019.