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肿瘤与病理

缪尔-托雷综合征

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. Muir-Torre 综合征是什么

Section titled “1. Muir-Torre 综合征是什么”

Muir-Torre 综合征是 Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）的一个亚型（表型变异）。其特点是至少有一种皮肤皮脂腺肿瘤和至少一种内脏恶性肿瘤同时存在。

1967年 Muir、1968年 Torre 分别独立报道，1981年 Lynch 等人阐明了皮脂腺肿瘤与结直肠癌之间的关联10)。1982年提出了 Muir-Torre 综合征这一名称10)。

其病因是 DNA 错配修复基因（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2）的胚系突变。为常染色体显性遗传。约见于 9.2% 的 Lynch 综合征患者。男女比为 3:2，男性更多见3)，恶性肿瘤发病年龄为 23～89 岁（中位数 53 岁）8)。

已报道有两种亚型7)。

  • I型（65%）：错配修复基因（主要为 MSH2）的胚系突变，微卫星高度不稳定（MSI-H）阳性，早发
  • II型（35%）：MYH（MUTYH）基因双等位基因突变，无微卫星不稳定，常染色体隐性遗传，迟发

有报道显示，在实体器官移植后（尤其是肾移植后）或在他克莫司、环孢素免疫抑制下，潜在的 Muir-Torre 综合征会显现出来8)。

Q Muir-Torre 综合征有多罕见？
A

这是一种罕见的遗传性肿瘤综合征，约见于 9.2% 的 Lynch 综合征患者。男女比为 3:2，恶性肿瘤发病中位年龄为 53 岁。分为 I型（65%）和 II型（35%），其中前者是与错配修复基因突变相关的主要类型7)。

2. 主要症状和临床表现

Section titled “2. 主要症状和临床表现”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

典型的起始症状是无痛、缓慢增大的粉红色或黄色丘疹和结节，常见于眼睑、面部和躯干。可伴有中央脐凹或溃疡形成。

眼睑脂腺癌很容易被误认为霰粒肿，特点是切开后反复复发并增大，表现出“伪装综合征”。与散发性病例（多累及头颈部）不同，Muir-Torre综合征更倾向于在躯干发生肿瘤1)。

口腔黏膜中可伴有Fordyce颗粒（异位脂腺）7)。

临床表现

Section titled “临床表现”

与Muir-Torre综合征相关的皮肤肿瘤大致分为3型。

脂腺腺瘤（68%）

外观：肉样黄色丘疹/结节。可有/无溃疡或脐凹7)

病理：以成熟脂腺细胞为主。桑椹样细胞（胞质粗大空泡状、核呈星形），上皮膜抗原（EMA）阳性

特点：最常见的MTS相关皮肤肿瘤

脂腺癌（30%）

外观：黄色调、表面不规则的结节性肿块。可见肿瘤血管，容易出血。多见于上眼睑

病理：细胞异型性、有丝分裂活性高、浸润性生长、佩吉特样扩展（肿瘤细胞成片扩展至睑球结膜上皮内）

预后：局部复发率9～36%，远处转移率3～25%（腮腺、肝、肺、骨）3)

皮脂腺上皮瘤（27%）

定义：sebaceoma。脂腺腺瘤的亚型，50%以上由基底样上皮细胞构成

外观：丘疹至结节性病变

意义：即使单独发现，也应考虑对 Muir-Torre 综合征进行监测

眼睑皮脂腺癌在所有眼睑肿瘤中的发生率仅为0.2～0.7%，但恶性度很高3)。皮脂腺癌总体发病率为每年每百万人1～2例；80%发生于头颈部，其中一半位于眼周9)。当肿瘤直径超过15 mm时，局部淋巴结转移风险增加。

皮肤镜所见（34例皮脂腺癌回顾）2)：

  • 黄色：30/34例（88.2%）——最常见
  • 多形性血管：26/34例（76.4%）
  • 乳白红色区域：16/34例（47%）——被提议作为新的诊断特征
  • 溃疡形成：16/34例（47%）
  • 结痂：10/34例（29.4%）

内脏恶性肿瘤的发生模式：56%的病例在皮肤病变之前先出现内脏癌，22%先出现皮脂腺肿瘤，6%为同时发病8)。约50%的Muir-Torre综合征患者会发生2种或以上的内脏恶性肿瘤8)。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

遗传背景

Section titled “遗传背景”

Muir-Torre综合征的主要原因是错配修复基因的生殖系突变。

基因Muir-Torre综合征中的突变频率特征
MSH2约90%Muir-Torre综合征的特征（在Lynch综合征整体中分布均匀）
MLH1约10%BRAF V600E 检测有助于与散发性癌鉴别
MSH6少见仅涉及单核苷酸重复6)
PMS2少见—

在 Muir-Torre 综合征 II 型中，MYH（MUTYH）基因的双等位基因变异是病因，由于碱基切除修复（base excision repair）通路受损，因此不伴随微卫星不稳定性7)。由于 EPCAM 基因缺失导致的 MSH2 表观遗传性沉默也可罕见地成为病因6)。

环境和医源性风险

Section titled “环境和医源性风险”

已知免疫抑制状态会促进 Muir-Torre 综合征的显现8)。

  • 钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）：通过抑制肿瘤监视机制，可使潜在的Muir-Torre综合征显现出来
  • 改用mTOR抑制剂（西罗莫司）：有报道显示，肾移植后的Muir-Torre综合征患者将他克莫司改为西罗莫司后，新发皮脂腺肿瘤的出现受到抑制8)
Q 使用免疫抑制药物的患者发生Muir-Torre综合征的风险更高吗？
A

有报道显示，实体器官移植后使用他克莫司或环孢素可使潜在的Muir-Torre综合征显现出来8)。也有将药物改为mTOR抑制剂（西罗莫司）后新发肿瘤受到抑制的病例，因此在移植后患者发现皮肤皮脂腺肿瘤时，应积极考虑Muir-Torre综合征。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

临床诊断标准

Section titled “临床诊断标准”

诊断需满足以下两个条件：

  1. 至少1个皮脂腺肿瘤（腺瘤、上皮瘤或癌）
  2. 至少1个内脏恶性肿瘤

需要注意的是，仅有皮脂腺增生并不符合第1项标准。

Mayo Muir-Torre 综合征风险评分

Section titled “Mayo Muir-Torre 综合征风险评分”

评分达到 2 分或以上时，建议进行错配修复基因检测1)4)。

项目分数
诊断时年龄小于60岁1分
2个或以上皮脂腺肿瘤2分
Lynch相关癌症个人史1分
Lynch相关癌症家族史1分

参考数据：评分3分及以上者，28/29例确诊为Muir-Torre综合征；评分2分者，12/20例确诊；评分0～1分者，39例中0例确诊1)。

检查的选择与局限

Section titled “检查的选择与局限”

诊断流程按以下顺序进行：免疫组织化学 → 微卫星不稳定性检测 → 下一代测序 → 胚系基因检测7)。

  • 免疫组织化学：评估MLH1、MSH2、MSH6、PMS2这4种蛋白的表达。染色消失提示相应基因产物缺失。不过也存在假阴性：Roberts等报告Muir-Torre综合征患者中有15%的免疫组织化学结果正常，Everett等报告在已证实胚系变异的患者中有44%出现免疫组织化学假阴性10)。免疫组织化学也无法区分体细胞变异和胚系变异。
  • 微卫星不稳定性检测：5个标记中有2个或以上阳性，即提示微卫星高度不稳定。Pentaplex PCR法可出现28%的假阴性，改良的7序列法可出现10%的假阴性10)。
  • 下一代测序：有助于识别肿瘤中的基因异常，但不能区分体细胞变异和胚系变异10)。
  • 胚系基因检测：确诊的金标准，可使用血液、唾液或正常皮肤进行评估10)。无论免疫组织化学或微卫星不稳定性检测结果如何，都建议在脂腺肿瘤初次评估时进行。
  • BRAF V600E突变检测：散发性结直肠癌中85%可见BRAF突变，但在Lynch综合征相关病例中很少见。对鉴别散发性病例有帮助1)。另需注意，散发性结直肠癌中有15%因MLH1启动子甲基化而出现MLH1缺失，因此免疫组织化学显示MLH1缺失并不直接等同于Muir-Torre综合征1)。

眼科评估

Section titled “眼科评估”
  • 图谱活检：为判断脂腺癌病灶的范围，需要在眼睑皮肤和瞼球结膜的多个部位取活检。
  • 影像检查：如果眼睑肿瘤较大，可通过头颈部CT/MRI确认局部转移。
  • 病理组织学评估：特征包括桑葚样细胞（粗大的空泡样细胞质和星状细胞核）以及上皮膜抗原阳性。脂腺癌中应确认细胞异型性、高有丝分裂活性、浸润性生长和派杰特样播散。

鉴别诊断：MUTYH相关性息肉病、家族性腺瘤性息肉病/加德纳综合征、Cowden综合征、结节性硬化症、弗格森-史密斯综合征、布鲁克-施皮格勒综合征、基底细胞痣综合征

Q 发现脂腺肿瘤后，应接受哪些检查？
A

计算Mayo Muir-Torre综合征评分；如果达到2分或以上，建议进行错配修复基因的生殖系检测1)4)。首先通过免疫组织化学评估4种错配修复蛋白，随后进行微卫星不稳定性检测，必要时再做下一代测序和生殖系检测。由于免疫组织化学可能出现假阴性，如果临床上高度怀疑，最好一开始就进行生殖系检测10)。

5. 标准治疗法

Section titled “5. 标准治疗法”

皮肤肿瘤的治疗

Section titled “皮肤肿瘤的治疗”

良性脂腺肿瘤（腺瘤、上皮瘤)

Section titled “良性脂腺肿瘤（腺瘤、上皮瘤)”

可选择完全切除或冷冻治疗7)。

脂腺癌

Section titled “脂腺癌”

广泛局部切除或Mohs显微手术是基本治疗5)7)。

  • Mohs显微手术：可以进行100%的切缘评估，并能将复发风险降到最低。尤其推荐用于美容和功能上都很重要的部位（如眼睑）5)。
  • 眼睑皮脂腺癌：切除时应保证至少3 mm安全边界。根据肿瘤大小和切除范围规划重建术。

眼睑重建（根据切除范围选择术式）：

  • 睑板缺损1/3以下：可用直接缝合或局部皮瓣重建
  • 后叶重建：采用带黏膜的硬腭、鼻中隔软骨、耳廓软骨+唇黏膜
  • 大范围切除后：switch flap、Cutler-Beard法3)

针对佩吉特样扩展（局限于原位）：可选择0.04%丝裂霉素C滴眼液（每日4次，滴用1周停用1周，2～3个疗程）（不在医保范围内）。

放射治疗：可作为辅助治疗，或用于无法耐受根治性切除的老年患者或全身情况较差的患者。单独使用时复发率较高7)。

内脏恶性肿瘤的治疗

Section titled “内脏恶性肿瘤的治疗”
  • 结直肠癌：标准手术治疗+化疗（根据分期而定）
  • 转移/进展期：FOLFOX化疗（奥沙利铂85 mg/m²、亚叶酸钙400 mg/m²、5-氟尿嘧啶400 mg/m²静推+2400 mg/m²持续静脉输注46小时）×12个周期8)

监测（多器官筛查）

Section titled “监测（多器官筛查）”

皮肤和眼部

全身皮肤检查：每年一次1)4)

眼科评估：包括皮脂腺肿瘤的随访观察

消化道

结肠镜检查：从20～25岁开始（或比家族中最年轻发病者早5年），每1～2年一次1)4)

上消化道内镜检查：从30～35岁开始，每2～3年一次（如有胃癌家族史）1)4)

泌尿生殖系统

盆腔检查、经阴道超声和子宫内膜活检：女性从30～35岁开始，每年一次4)

尿检和尿细胞学检查：从30～35岁开始，每年一次1)4)

前列腺检查（男性）：每年一次

一旦出现神经系统症状，应低阈值行头部影像学检查。

遗传咨询：在本人确诊后，建议对一级亲属进行基因检测7)。

预防性药物治疗（已报道病例）

Section titled “预防性药物治疗（已报道病例）”

有有限报道指出，低剂量异维A酸联合干扰素α-2a可抑制皮肤和内脏肿瘤的新发7)4)。在免疫抑制患者中，有病例将他克莫司改为mTOR抑制剂（西罗莫司）后，有助于抑制肿瘤形成8)。

Q 眼睑皮脂腺癌如何治疗？
A

基本治疗是切除，并保留3 mm以上的安全边界。在美容和功能上重要的部位，推荐采用Mohs显微外科手术，以尽量降低复发风险5)。根据睑板缺损的范围进行重建（从简单缝合到Cutler-Beard法），对于上皮内病变（Paget样扩展），0.04%丝裂霉素C滴眼液也是一种选择。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

错配修复基因与微卫星不稳定性

Section titled “错配修复基因与微卫星不稳定性”

错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）负责识别并修复DNA复制时的碱基错配7)。这些基因失活后，错误会在微卫星区域（基因组中短重复碱基序列）积累，导致微卫星不稳定性7)10)。当微卫星不稳定性影响到癌基因和抑癌基因时，就会发生癌变10)。

I型和II型的分子机制

Section titled “I型和II型的分子机制”
  • I型（65%）：最常见的是MSH2生殖系突变。可见高频微卫星不稳定性。由于正常等位基因的后天丢失（第二击），肿瘤发生（Knudson双击假说）7)。
  • II型（35%）：由MYH（MUTYH）基因双等位基因失活所致。MYH属于碱基切除修复通路，负责修复由8-氧鸟嘌呤引起的DNA损伤，不会出现微卫星不稳定7)。

按基因分类的特点

Section titled “按基因分类的特点”

MSH6基因位于2号染色体短臂上，靠近MSH2。它只参与单核苷酸重复序列的修复，不修复二核苷酸重复序列，因此在常规微卫星不稳定性检测面板中不易检出6)。检索MSH6突变时，建议使用由5种单核苷酸标记物（NR21、BAT25、BAT26、NR24、NR22）组成的面板6)。

EPCAM基因缺失会导致MSH2启动子发生表观遗传沉默，从而引起MSH2蛋白缺失和高度微卫星不稳定6)。

皮脂腺分化与癌变的关系

Section titled “皮脂腺分化与癌变的关系”

在皮脂腺癌中，可能会出现两种视黄醇受体RXR-β和RXR-γ的缺失3)。这被认为是异维A酸（维A酸类）用于预防性干预的理论依据之一。

免疫抑制与肿瘤进展

Section titled “免疫抑制与肿瘤进展”

钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）会损害免疫监视机制，并促进Muir-Torre综合征患者的肿瘤进展8)。mTOR抑制剂（西罗莫司）通过抑制mTOR通路，可能减少肿瘤形成8)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

免疫组化假阴性问题与生殖系检测的重新评估

Section titled “免疫组化假阴性问题与生殖系检测的重新评估”

多项研究指出，当前仅依赖免疫组化作为诊断依据的算法存在局限性。

Cohen和Kurzrock的病例系列（2023）报道了一例虽已确认存在MLH1生殖系突变，但免疫组化显示四种蛋白均正常表达的病例10)。Roberts等报道，15%的Muir-Torre综合征患者免疫组化正常（假阴性）；Everett等报道，44%已确认生殖系突变的患者免疫组化为假阴性；Nguyen等报道，11例中有1例（9%）免疫组化为假阴性10)。此外，Aziz等在确诊Lynch综合征患者的253份皮肤病变标本中，确认有14份（5.5%）免疫组化为假阴性10)。

这些发现提示，应从皮脂腺肿瘤的初次评估开始，同时进行免疫组化、微卫星不稳定性检测、下一代测序和生殖系基因检测10)。

提高微卫星不稳定性检测的准确性

Section titled “提高微卫星不稳定性检测的准确性”

在微卫星不稳定性检测中，Pentaplex PCR法报道的假阴性率为28%，改良的7标记法为10%10)。更高灵敏度的微卫星不稳定性检测面板仍在开发中。

基于下一代测序的精准肿瘤学

Section titled “基于下一代测序的精准肿瘤学”

Tetzlaff等报道，在52%的皮脂腺癌中发现了具有临床可操作性的基因突变（可作为靶向治疗对象的突变）10)。NOTCH1/NOTCH2突变也已在Muir-Torre综合征相关皮脂腺肿瘤中被新近鉴定出来（Simic等）10)。

Lynch综合征／Muir-Torre综合征相关肾细胞癌

Section titled “Lynch综合征／Muir-Torre综合征相关肾细胞癌”

Lynch综合征／Muir-Torre综合征患者发生肾细胞癌较为罕见，文献中仅报道了26例6)。透明细胞型最多见，但也有乳头状型（1/2型）的报道。

Yang等（2021）报告了1例85岁男性Muir-Torre综合征患者，同时存在MSH6生殖系致病变异，发生乳头状肾细胞癌和结肠腺癌同步发病6)。他们强调，MSH6突变在常规5标记微卫星不稳定性面板中容易出现假阴性，因此需要专门针对单核苷酸标记的面板。

皮肤镜的诊断价值

Section titled “皮肤镜的诊断价值”

Savoia等（2024）回顾了34例眼外皮脂腺癌的皮肤镜表现，并提出“乳白红色区域（milky red areas）”作为新的诊断特征，在47%中可见2)。将其加入传统诊断特征（黄色区和多形性血管）后，有望提高皮肤科医生和眼科医生的早期发现率。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.

  2. Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.

  3. Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.

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  5. Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.

  6. Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.

  7. Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.

  8. Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.

  9. Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.

  10. Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.

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