سندرم مویر-تور زیرنوعی (گونهٔ فنوتیپی) از سندرم لینچ (سرطان کولورکتال غیرپولیپوز ارثی) است. این سندرم با همزمانی دستکم یک تومور سباسهٔ پوستی و دستکم یک بدخیمی احشایی مشخص میشود.
Muir در 1967 و Torre در 1968 بهطور مستقل آن را گزارش کردند، و Lynch و همکاران در 1981 ارتباط بین تومورهای سباسه و سرطان کولورکتال را توصیف کردند10). نام سندرم مویر-تور در 1982 پیشنهاد شد10).
علت، جهشهای ژرملاین در ژنهای ترمیم عدم تطابق DNA (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) است. الگوی وراثت آن اتوزومی غالب است. این سندرم در 9.2% بیماران مبتلا به سندرم لینچ دیده میشود. نسبت مرد به زن 3:2 است و غلبه با مردان است3)؛ سن شروع بدخیمی از 23 تا 89 سال (میانهٔ 53 سال) است8).
دو زیرنوع گزارش شدهاند7).
مواردی گزارش شدهاند که در آنها سندرم مویر-تور نهفته پس از پیوند عضو جامد (بهویژه پس از پیوند کلیه) یا در طی سرکوب ایمنی با تاکرولیموس یا سیکلوسپورین آشکار شده است8).
این یک سندرم توموری ارثی نادر است که در حدود 9.2% بیماران مبتلا به سندرم لینچ دیده میشود. نسبت مرد به زن 3:2 است و میانهٔ سنی شروع بدخیمی 53 سال است. نوع I (65%) و نوع II (35%) وجود دارد و نوع اول نوع اصلی مرتبط با جهشهای ژنهای ترمیم عدم تطابق است7).
علامت اولیه تیپیک، پاپولها و ندولهای بدون درد، صورتی یا زرد و با رشد آهسته است که بیشتر در پلکها، صورت و تنه دیده میشوند. ممکن است با فرورفتگی مرکزی یا زخم همراه باشند.
کارسینوم غدد سباسه پلک اغلب با شالازیون اشتباه گرفته میشود و ویژگی آن این است که به صورت سندرم ماسکگونه بروز میکند و پس از برش، بارها عود کرده و بزرگ میشود. برخلاف موارد پراکنده (که بیشتر سر و گردن را درگیر میکنند)، در سندرم مویر-توره تمایل به بروز تومور در تنه بیشتر است1).
ممکن است با گرانولهای فوردایس (غدد سباسه نابجا) در مخاط دهان همراه باشد7).
تومورهای پوستی مرتبط با سندرم مویر-توره به طور کلی به سه نوع تقسیم میشوند.
آدنوم سباسه (68%)
ظاهر: پاپول/ندولهای زرد و گوشتی. با یا بدون زخم/فرورفتگی مرکزی7)
پاتولوژی: عمدتاً از سلولهای بالغ سباسه تشکیل شده است. سلولهای شبیه مورولا (سلولهایی با سیتوپلاسم واکوئلی درشت و هستههای ستارهمانند)، آنتیژن غشای اپیتلیال (EMA) مثبت
ویژگیها: شایعترین تومور پوستی مرتبط با MTS
کارسینوم سباسه (30%)
ظاهر: توده ندولی زردرنگ با سطح نامنظم. همراه با عروق توموری و مستعد خونریزی آسان. شایع در پلک فوقانی
پاتولوژی: آتیپی سلولی، فعالیت میتوزی بالا، رشد تهاجمی، گسترش پگتوئید (گسترش ورقهای سلولهای تومور به اپیتلیوم ملتحمه پلکی)
پیشآگهی: نرخ عود موضعی ۹ تا ۳۶٪، نرخ متاستاز دوردست ۳ تا ۲۵٪ (غده بناگوشی، کبد، ریه، استخوان)3)
سباسئوم (۲۷٪)
تعریف: sebaceoma. زیرگونهای از آدنوم سباسه که بیش از ۵۰٪ آن از سلولهای اپیتلیالی شبیه بازال تشکیل شده است
ظاهر: ضایعه پاپولی تا ندولی
اهمیت: حتی اگر بهصورت منفرد یافت شود، پایش برای سندرم میویر-توره را در نظر بگیرید
بروز کارسینوم سباسه پلک نادر است و ۰.۲ تا ۰.۷٪ از همه تومورهای پلکی را تشکیل میدهد، اما بدخیمبودن بالایی دارد3). بروز کلی کارسینوم سباسه ۱ تا ۲ مورد در هر یک میلیون نفر در سال است؛ ۸۰٪ در سر و گردن رخ میدهد و نیمی از آنها در اطراف چشم هستند9). خطر متاستاز به غدد لنفاوی موضعی وقتی اندازه تومور از ۱۵ میلیمتر بیشتر شود افزایش مییابد.
یافتههای درموسکوپی (مرور ۳۴ مورد کارسینوم سباسه)2):
الگوی بروز بدخیمیهای احشایی: در 56٪ موارد، سرطان داخلی پیش از ضایعات پوستی بروز کرده است، در 22٪ پیش از تومورهای سباسه، و در 6٪ همزمان رخ دادهاند8). حدود 50٪ از بیماران مبتلا به سندرم مویر-تورره به دو یا چند بدخیمی احشایی مبتلا میشوند8).
علت اصلی سندرم مویر-تورره، جهشهای زایشی در ژنهای ترمیم عدم تطابق است.
| ژن | فراوانی جهش در سندرم مویر-تورره | ویژگیها |
|---|---|---|
| MSH2 | حدود 90٪ | مشخصه سندرم مویر-تورره (در سندرم لینچ بهطور کلی بهطور یکنواخت توزیع شده است) |
| MLH1 | حدود 10٪ | آزمایش BRAF V600E برای افتراق آن از سرطان اسپورادیک مفید است |
| MSH6 | نادر | فقط تکرارهای مونونوکلئوتیدی درگیر هستند6) |
| PMS2 | نادر | — |
در سندرم مویر-توره نوع II، علت، واریانتهای دوآلللی ژن MYH (MUTYH) است و به دلیل اختلال در مسیر ترمیم برش بازها (base excision repair) ناپایداری ریزماهوارهای دیده نمیشود7). خاموشی اپیژنتیک MSH2 بهدنبال حذف ژن EPCAM نیز بهندرت میتواند علت باشد6).
شناخته شده است که سرکوب ایمنی بروز سندرم مویر-توره را تسهیل میکند8).
گزارشهایی وجود دارد که مصرف تاکرولیموس یا سیکلوسپورین پس از پیوند عضو جامد میتواند سندرم نهفته موییر-توره را آشکار کند8). همچنین مواردی گزارش شده که تغییر به مهارکننده mTOR (سیرولیموس) بروز تومورهای جدید را مهار کرده است؛ بنابراین، وقتی در بیمار پس از پیوند یک تومور سباسه پوستی یافت میشود، باید بهطور فعال به سندرم موییر-توره شک کرد.
تشخیص زمانی مطرح میشود که هر دو شرط زیر برقرار باشند:
توجه داشته باشید که هایپرپلازی سباسه بهتنهایی معیار اول را برآورده نمیکند.
در نمره ۲ یا بیشتر، آزمایش ژنهای ترمیم عدمتطابق توصیه میشود1)4).
| مورد | امتیاز |
|---|---|
| سن هنگام تشخیص کمتر از ۶۰ سال | ۱ امتیاز |
| دو یا چند تومور سباسه | ۲ امتیاز |
| سابقه شخصی سرطان مرتبط با لینچ | ۱ امتیاز |
| سابقه خانوادگی سرطان مرتبط با لینچ | ۱ امتیاز |
دادههای مرجع: در امتیاز 3 یا بیشتر، در 28/29 نفر سندرم Muir-Torre تأیید شد؛ در امتیاز 2، در 12/20 نفر؛ و در امتیاز 0 تا 1، در 0/39 نفر1).
الگوریتم تشخیصی به این ترتیب پیش میرود: ایمونوهیستوشیمی → آزمایش ناپایداری ریزماهواره → توالییابی نسل جدید → آزمایش ژرملاین7).
تشخیص افتراقی: پولیپوز وابسته به MUTYH، پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی/سندرم گاردنر، سندرم کادن، اسکلروز توبروزیس، سندرم فرگوسن-اسمیت، سندرم بروک-اشپیگلر، سندرم نِووس سلول پایهای
امتیاز Mayo برای سندرم مویر-توره را محاسبه کنید؛ اگر ۲ امتیاز یا بیشتر باشد، آزمایش ژرملاین ژنهای ترمیم عدم تطابق توصیه میشود1)4). ابتدا چهار پروتئین ترمیم عدم تطابق را با ایمونوهیستوشیمی ارزیابی کنید، سپس آزمایش ناپایداری ریزماهواره انجام دهید و در صورت نیاز، توالییابی نسل بعدی و آزمایش ژرملاین را انجام دهید. از آنجا که ایمونوهیستوشیمی میتواند منفی کاذب داشته باشد، اگر شک بالینی قوی باشد، بهتر است از ابتدا آزمایش ژرملاین انجام شود10).
برداشتن کامل یا کرایوتراپی انتخاب میشود7).
برداشتن موضعی وسیع یا جراحی میکروگرافیک موهس درمان اصلی است5)7).
بازسازی پلک (بسته به وسعت برداشت، روش انتخاب شود):
مدیریت گسترش شبیه پاژه (محدود به in situ): قطره چشمی میتومایسین C 0.04% (روزانه 4 بار، 1 هفته مصرف و 1 هفته قطع، در 2 تا 3 دوره) میتواند یک گزینه باشد (تحت پوشش بیمه نیست).
رادیوتراپی: بهعنوان درمان کمکی، یا در بیماران سالمند یا با وضعیت عمومی ضعیف که تحمل برداشت درمانی را ندارند، استفاده میشود. بهتنهایی، میزان عود بالاست7).
پوست و چشمها
معاینه کامل پوست بدن: سالی یکبار1)4)
ارزیابی چشمپزشکی: شامل پیگیری تومورهای سباسه
دستگاه گوارش
کولونوسکوپی: از سن ۲۰ تا ۲۵ سالگی (یا ۵ سال پیش از کمترین سن بروز در خانواده)، هر ۱ تا ۲ سال یکبار1)4)
آندوسکوپی دستگاه گوارش فوقانی: از سن ۳۰ تا ۳۵ سالگی، هر ۲ تا ۳ سال یکبار (در صورت وجود سابقه خانوادگی سرطان معده)1)4)
ادراری-تناسلی
معاینه لگن، سونوگرافی ترانسواژینال و نمونهبرداری از آندومتر: در زنان، سالی یکبار از سن ۳۰ تا ۳۵ سالگی4)
آزمایش ادرار و سیتولوژی ادرار: سالی یکبار از سن ۳۰ تا ۳۵ سالگی1)4)
معاینه پروستات (مردان): سالی یکبار
اگر علائم عصبی ظاهر شوند، تصویربرداری از سر با آستانه پایین انجام شود.
مشاوره ژنتیک: پس از تشخیص قطعی فرد، انجام آزمایش ژنتیک برای خویشاوندان درجهاول توصیه میشود7).
گزارشهای محدودی وجود دارد که نشان میدهد ترکیب ایزوترتینوئین با دوز پایین و اینترفرون آلفا-2a بروز تومورهای جدید پوستی و احشایی را مهار کرده است7)4). در بیماران دچار سرکوب ایمنی، مواردی وجود دارد که در آن تغییر تاکرولیموس به یک مهارکننده mTOR (سیرولیموس) به مهار تشکیل تومور کمک کرده است8).
پایهٔ درمان، برداشتن ضایعه با حاشیهٔ ایمن 3 میلیمتر یا بیشتر است. در نواحی مهم از نظر زیبایی و عملکرد، جراحی میکروگرافیک Mohs برای به حداقل رساندن خطر عود توصیه میشود5). بازسازی بر اساس میزان نقص صفحهٔ تارس (از بستن ساده تا روش Cutler-Beard) انجام میشود و برای ضایعات داخلاپیتلیال (گسترش پاژتوئید)، قطرهٔ چشمی میتومایسین C 0.04% نیز یک گزینه است.
ژنهای ترمیم عدم تطابق (MLH1، MSH2، MSH6، PMS2) در زمان همانندسازی DNA عدم تطابقِ بازها را شناسایی و ترمیم میکنند7). وقتی این ژنها غیرفعال شوند، خطاها در نواحی میکروساتلیت (توالیهای کوتاهِ تکراریِ بازها در ژنوم) تجمع پیدا میکنند و ناپایداری میکروساتلیت ایجاد میشود7)10). وقتی ناپایداری میکروساتلیت بر انکوژنها و ژنهای سرکوبگر تومور اثر بگذارد، سرطان ایجاد میشود10).
ژن MSH6 در نزدیکی MSH2 در بازوی کوتاه کروموزوم 2 قرار دارد. این ژن فقط در ترمیم تکرارهای تکنوکلئوتیدی نقش دارد و تکرارهای دونوکلئوتیدی را ترمیم نمیکند، بنابراین در پنلهای استاندارد ناپایداری میکروساتلایت بهسختی قابل تشخیص است6). برای بررسی جهشهای MSH6، استفاده از پنلی شامل پنج نشانگر تکنوکلئوتیدی (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22) توصیه میشود6).
حذف ژن EPCAM باعث خاموشی اپیژنتیک پروموتر MSH2 میشود و در نتیجه، از دست رفتن پروتئین MSH2 و ناپایداری میکروساتلایت با فراوانی بالا رخ میدهد6).
در کارسینوم سباسه، ممکن است دو گیرنده رتینوئیدی RXR-β و RXR-γ از بین بروند3). این موضوع یکی از پایههای نظری مداخله پیشگیرانه با ایزوترتینوئین (یک رتینوئید) به شمار میرود.
مهارکنندههای کالسینورین (تاکرولیموس و سیکلوسپورین) سازوکار پایش ایمنی را مختل میکنند و پیشرفت تومور را در بیماران مبتلا به سندرم مویر-توره تسهیل میکنند8). مهارکنندههای mTOR (سیرولیموس) با مهار مسیر mTOR به کاهش تشکیل تومور کمک میکنند8).
چندین مطالعه محدودیتهای الگوریتم فعلی را که تنها بر ایمونوهیستوشیمی بهعنوان مبنای تشخیص تکیه دارد، مطرح کردهاند.
سری موارد Cohen و Kurzrock (2023) یک مورد را گزارش کرد که با وجود تأیید جهش ژرملاین MLH1، هر چهار پروتئین در ایمونوهیستوشیمی بیان طبیعی داشتند10). Roberts و همکاران، ایمونوهیستوشیمی طبیعی (منفی کاذب) را در 15٪ بیماران مبتلا به سندرم Muir-Torre گزارش کردند، Everett و همکاران، ایمونوهیستوشیمی منفی کاذب را در 44٪ بیماران با جهشهای ژرملاین تأییدشده گزارش کردند، و Nguyen و همکاران، ایمونوهیستوشیمی منفی کاذب را در 1 مورد از 11 مورد (9٪) گزارش کردند10). همچنین Aziz و همکاران، ایمونوهیستوشیمی منفی کاذب را در 14 نمونه از 253 نمونه ضایعه پوستی (5.5٪) در بیماران با سندرم لینچ تأییدشده، تأیید کردند10).
این یافتهها نشان میدهد که از ارزیابی اولیه تومورهای سباسه، باید آزمایش ژنتیک ژرملاین همزمان با ایمونوهیستوشیمی، آزمایش ناپایداری ریزماهواره و توالییابی نسل جدید انجام شود10).
در آزمایش ناپایداری ریزماهواره نیز منفی کاذب 28٪ با روش pentaplex PCR و 10٪ با روش بهبودیافته 7-نشانگر گزارش شده است10). توسعه پنلهای حساستر ناپایداری ریزماهواره همچنان ادامه دارد.
Tetzlaff و همکاران گزارش کردند که در 52٪ از کارسینومهای سباسه، جهشهای ژنتیکی از نظر بالینی قابل اقدام (جهشهایی که میتوانند هدف درمانهای هدفمند باشند) یافت شده است10). جهشهای NOTCH1/NOTCH2 نیز اخیراً در تومورهای سباسه مرتبط با سندرم Muir-Torre شناسایی شدهاند (Simic و همکاران)10).
کارسینوم سلول کلیوی در بیماران مبتلا به سندرم لینچ/سندرم Muir-Torre نادر است و فقط 26 مورد در متون علمی گزارش شده است6). نوع سلول شفاف شایعترین است، اما انواع پاپیلاری (نوع 1/2) نیز گزارش شدهاند.
Yang et al. (2021) یک مورد بروز همزمان کارسینوم پاپیلاری سلول کلیه و آدنوکارسینوم کولون را در یک مرد ۸۵ ساله مبتلا به سندرم میور-توره و دارای واریانت بیماریزای زایا در MSH6 گزارش کردند6). آنها تأکید کردند که جهشهای MSH6 در پنل معمول ناپایداری میکروساتلیت ۵-نشانگری بهراحتی میتوانند منفی کاذب شوند و به پنلی اختصاصی برای نشانگرهای تکنوکلئوتیدی نیاز است.
Savoia et al. (2024) در 34 مورد کارسینوم سباسه خارجچشمی درموسکوپی را مرور کردند و «ناحیههای قرمز شیری» را بهعنوان یک ویژگی تشخیصی جدید پیشنهاد کردند که در 47٪ دیده شد2). افزودن این ویژگی به علائم تشخیصی سنتی (ناحیههای زرد و عروق چندشکلی) میتواند تشخیص زودهنگام را توسط متخصصان پوست و چشمپزشکان بهبود دهد.
Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.
Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.
Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, Cook S.. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386. doi:10.7759/cureus.77386. PMID:39949456; PMCID:PMC11821365.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.
Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.
Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.
Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.
