A síndrome de Muir-Torre é um subtipo (variante fenotípica) da síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário sem polipose). Ela se caracteriza pela coexistência de pelo menos um tumor sebáceo de pele e pelo menos uma neoplasia maligna visceral.
Muir a relatou independentemente em 1967 e Torre em 1968, e Lynch et al. caracterizaram em 1981 a associação entre tumores sebáceos e câncer colorretal10). O nome síndrome de Muir-Torre foi proposto em 198210).
A causa são mutações germinativas nos genes de reparo de incompatibilidade do DNA (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2). A herança é autossômica dominante. Ela é encontrada em 9,2% dos pacientes com síndrome de Lynch. A razão homem:mulher é de 3:2, com predomínio masculino3), e a idade de início da malignidade varia de 23 a 89 anos (mediana de 53 anos)8).
Dois subtipos foram relatados7).
Há relatos de casos em que a síndrome de Muir-Torre latente se tornou evidente após transplante de órgão sólido (especialmente após transplante renal) ou sob imunossupressão com tacrolimo ou ciclosporina8).
É uma rara síndrome tumoral hereditária observada em cerca de 9,2% dos pacientes com síndrome de Lynch. A razão homem:mulher é de 3:2, e a mediana da idade de início da malignidade é de 53 anos. Há Tipo I (65%) e Tipo II (35%), sendo o primeiro o principal tipo associado a mutações nos genes de reparo de incompatibilidade7).
O sintoma inicial típico são pápulas e nódulos rosados ou amarelados, indolores e de crescimento lento, que surgem com frequência nas pálpebras, no rosto e no tronco. Podem ser acompanhados de umbilicação central ou ulceração.
O carcinoma sebáceo da pálpebra é frequentemente confundido com um calázio, e é característico apresentar síndrome de mascaramento, com recorrência e aumento repetidos após a incisão. Diferentemente dos casos esporádicos (que tendem a predominar na cabeça e no pescoço), na síndrome de Muir-Torre há tendência a maior surgimento de tumores no tronco1).
Pode ser acompanhado por grânulos de Fordyce (glândulas sebáceas ectópicas) na mucosa oral7).
Os tumores cutâneos relacionados à síndrome de Muir-Torre são amplamente divididos em três tipos.
Adenoma sebáceo (68%)
Aspecto: Pápulas/nódulos amarelos, de aspecto carnoso. Com ou sem ulceração/umbilicação7)
Patologia: Predomínio de células sebáceas maduras. Células moruliformes (células com citoplasma vacuolado grosseiro e núcleos estrelados), antígeno de membrana epitelial (EMA) positivo
Características: O tumor cutâneo associado à MTS mais frequente
Carcinoma sebáceo (30%)
Aparência: massa nodular amarelada, de superfície irregular. Apresenta vasos tumorais e sangra facilmente. É comum na pálpebra superior
Patologia: atipia celular, alta atividade mitótica, crescimento infiltrativo, disseminação pagetoide (expansão em lâminas de células tumorais para o epitélio da conjuntiva palpebral)
Prognóstico: taxa de recidiva local de 9 a 36%, taxa de metástase à distância de 3 a 25% (parótida, fígado, pulmão, osso)3)
sebaceoma (27%)
Definição: sebaceoma. Subtipo de adenoma sebáceo, composto por mais de 50% de células epiteliais do tipo basaloide
Aparência: lesão papular a nodular
Importância: mesmo quando encontrado isoladamente, considerar vigilância para síndrome de Muir-Torre
A incidência do carcinoma sebáceo da pálpebra é rara, 0,2–0,7% de todos os tumores palpebrais, mas é altamente maligno3). A incidência global do carcinoma sebáceo é de 1–2 por milhão de pessoas por ano; 80% ocorrem na cabeça e no pescoço, e metade deles na região periocular9). O risco de metástase para linfonodos locais aumenta quando o tumor ultrapassa 15 mm.
Achados dermatoscópicos (revisão de 34 casos de carcinoma sebáceo)2):
Padrão de ocorrência de neoplasias malignas viscerais: em 56% dos casos, o câncer interno surgiu antes das lesões cutâneas; em 22%, antes dos tumores sebáceos; e em 6%, surgiram ao mesmo tempo8). Cerca de 50% dos pacientes com síndrome de Muir-Torre desenvolvem duas ou mais neoplasias malignas viscerais8).
A principal causa da síndrome de Muir-Torre são mutações germinativas em genes de reparo de incompatibilidade.
| Gene | Frequência de mutação na síndrome de Muir-Torre | Características |
|---|---|---|
| MSH2 | Cerca de 90% | Característico da síndrome de Muir-Torre (distribuição uniforme no conjunto da síndrome de Lynch) |
| MLH1 | cerca de 10% | O teste de BRAF V600E é útil para diferenciá-lo de câncer esporádico |
| MSH6 | raro | envolve apenas repetições de mononucleotídeos6) |
| PMS2 | raro | — |
Na síndrome de Muir-Torre tipo II, a causa são variantes bialélicas do gene MYH (MUTYH), e ela não apresenta instabilidade de microssatélites devido a defeito na via de reparo por excisão de bases (base excision repair)7). O silenciamento epigenético de MSH2 por deleção do gene EPCAM também pode, raramente, ser a causa6).
Sabe-se que a imunossupressão favorece o aparecimento da síndrome de Muir-Torre8).
Há relatos de que o uso de tacrolimo ou ciclosporina após transplante de órgão sólido pode revelar a síndrome de Muir-Torre latente8). Também há casos em que a troca para um inibidor de mTOR (sirolimo) suprimiu o surgimento de novos tumores, por isso a síndrome de Muir-Torre deve ser ativamente considerada quando um tumor sebáceo cutâneo é encontrado em um paciente pós-transplante.
O diagnóstico é feito quando as duas condições a seguir são atendidas:
Observe que a hiperplasia sebácea isolada não atende ao primeiro critério.
O teste dos genes de reparo de incompatibilidade é recomendado para pontuações de 2 ou mais1)4).
| Item | Pontos |
|---|---|
| Idade inferior a 60 anos no diagnóstico | 1 ponto |
| Dois ou mais tumores sebáceos | 2 pontos |
| Histórico pessoal de câncer associado a Lynch | 1 ponto |
| Histórico familiar de câncer associado a Lynch | 1 ponto |
Dados de referência: com pontuação de 3 ou mais, 28/29 pessoas tiveram síndrome de Muir-Torre confirmada; com pontuação 2, 12/20; e com pontuação 0–1, 0/391).
O algoritmo diagnóstico segue esta ordem: imuno-histoquímica → teste de instabilidade de microssatélites → sequenciamento de nova geração → teste de linhagem germinativa7).
Diagnóstico diferencial: polipose associada ao MUTYH, polipose adenomatosa familiar/síndrome de Gardner, síndrome de Cowden, esclerose tuberosa, síndrome de Ferguson-Smith, síndrome de Brooke-Spiegler, síndrome do nevo basocelular
Calcule a pontuação de Mayo para a síndrome de Muir-Torre; se for 2 pontos ou mais, recomenda-se o teste germinal dos genes de reparo de erros de pareamento1)4). Primeiro, avaliam-se por imuno-histoquímica as 4 proteínas de reparo de erros de pareamento e, em seguida, realiza-se o teste de instabilidade de microssatélites; se necessário, faz-se sequenciamento de nova geração e teste germinal. Como a imuno-histoquímica pode gerar falso-negativos, se houver forte suspeita clínica, é preferível realizar o teste germinal desde o início10).
Opta-se por excisão completa ou crioterapia7).
Excisão local ampla ou cirurgia micrográfica de Mohs é o tratamento básico5)7).
Reconstrução palpebral (escolher a técnica conforme a extensão da ressecção):
Manejo da extensão do tipo Paget (limitada ao in situ): colírio de mitomicina C 0,04% (4 vezes ao dia, 1 semana de uso e 1 semana de pausa, por 2 a 3 ciclos) pode ser uma opção (não coberto pelo seguro).
Radioterapia: é usada como terapia adjuvante, ou em pacientes idosos ou com mau estado geral que não toleram ressecção curativa. Como terapia isolada, a taxa de recorrência é alta7).
Pele e olhos
Exame de pele de corpo inteiro: uma vez por ano1)4)
Avaliação oftalmológica: inclui acompanhamento de tumores sebáceos
Trato gastrointestinal
Colonoscopia: a partir dos 20–25 anos (ou 5 anos antes da idade de início mais precoce na família), a cada 1–2 anos1)4)
Endoscopia digestiva alta: a partir dos 30–35 anos, a cada 2–3 anos (se houver histórico familiar de câncer gástrico)1)4)
Geniturinário
Exame pélvico, ultrassonografia transvaginal e biópsia endometrial: nas mulheres, uma vez por ano a partir dos 30–35 anos4)
Exame de urina e citologia urinária: uma vez por ano a partir dos 30–35 anos1)4)
Exame da próstata (homens): uma vez por ano
Se surgirem sintomas neurológicos, realizar imagem da cabeça com baixo limiar.
Aconselhamento genético: após o diagnóstico definitivo da pessoa, recomenda-se teste genético para parentes de primeiro grau7).
Há relatos limitados de que a combinação de isotretinoína em baixa dose com interferon alfa-2a suprimiu o surgimento de novos tumores na pele e em órgãos internos7)4). Em pacientes imunossuprimidos, há casos em que a troca de tacrolimo por um inibidor de mTOR (sirolimo) ajudou a suprimir a formação de tumores8).
A base é a excisão com margem de segurança de 3 mm ou mais. Em áreas importantes do ponto de vista estético e funcional, a cirurgia micrográfica de Mohs é recomendada para minimizar o risco de recidiva5). A reconstrução é feita de acordo com a extensão do defeito do tarso (da simples sutura ao procedimento de Cutler-Beard), e, para lesões intraepiteliais (disseminação pagetoide), colírio de mitomicina C 0,04% também é uma opção.
Os genes de reparo de incompatibilidade (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) reconhecem e corrigem erros de pareamento de bases durante a replicação do DNA7). Quando esses genes são inativados, os erros se acumulam nas regiões de microssatélites (curtas sequências repetidas de bases no genoma), levando à instabilidade de microssatélites7)10). Quando a instabilidade de microssatélites afeta oncogenes e genes supressores de tumor, o câncer se desenvolve10).
O gene MSH6 está localizado perto de MSH2 no braço curto do cromossomo 2. Ele participa apenas do reparo de repetições mononucleotídicas e não repara repetições dinucleotídicas, por isso é difícil detectá-lo com os painéis padrão de instabilidade de microssatélites6). Para pesquisar mutações em MSH6, recomenda-se um painel de cinco marcadores mononucleotídicos (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22)6).
A deleção do gene EPCAM leva ao silenciamento epigenético do promotor de MSH2, causando perda da proteína MSH2 e alta instabilidade de microssatélites6).
No carcinoma sebáceo, pode ocorrer perda de dois receptores de retinoide, RXR-β e RXR-γ3). Isso é considerado uma das bases teóricas para a intervenção preventiva com isotretinoína (um retinoide).
Os inibidores da calcineurina (tacrolimo e ciclosporina) prejudicam o mecanismo de vigilância imunológica e promovem a progressão tumoral em pacientes com síndrome de Muir-Torre8). Os inibidores de mTOR (sirolimo) são considerados capazes de reduzir a formação de tumores ao suprimir a via mTOR8).
Vários estudos apontaram as limitações do algoritmo atual que se baseia apenas na imuno-histoquímica como fundamento diagnóstico.
A série de casos de Cohen e Kurzrock (2023) relatou um caso em que as quatro proteínas mostraram expressão normal na imuno-histoquímica, apesar de uma mutação germinativa de MLH1 confirmada10). Roberts et al. relataram imuno-histoquímica normal (falso-negativo) em 15% dos pacientes com síndrome de Muir-Torre, Everett et al. relataram imuno-histoquímica falso-negativa em 44% dos pacientes com mutações germinativas confirmadas, e Nguyen et al. relataram imuno-histoquímica falso-negativa em 1 de 11 casos (9%)10). Além disso, Aziz et al. confirmaram imuno-histoquímica falso-negativa em 14 de 253 amostras de lesões cutâneas (5,5%) de pacientes com síndrome de Lynch confirmada10).
Esses achados sugerem que o teste genético germinativo deve ser realizado em paralelo com a imuno-histoquímica, o teste de instabilidade de microssatélites e o sequenciamento de nova geração desde a avaliação inicial dos tumores sebáceos10).
No teste de instabilidade de microssatélites, também foram relatados falsos-negativos de 28% com o método pentaplex PCR e de 10% com um método aprimorado de 7 marcadores10). O desenvolvimento de painéis de instabilidade de microssatélites mais sensíveis continua em andamento.
Tetzlaff et al. relataram ter encontrado mutações genéticas clinicamente acionáveis (mutações que podem ser elegíveis para terapia-alvo) em 52% dos carcinomas sebáceos10). Mutações em NOTCH1/NOTCH2 também foram recentemente identificadas em tumores sebáceos associados à síndrome de Muir-Torre (Simic et al.)10).
O carcinoma de células renais é raro em pacientes com síndrome de Lynch/síndrome de Muir-Torre, e apenas 26 casos foram relatados na literatura6). O tipo de células claras é o mais comum, mas tipos papilíferos (Tipo 1/2) também foram relatados.
Yang et al. (2021) relataram um caso de carcinoma renal papilar e adenocarcinoma de cólon de aparecimento simultâneo em um homem de 85 anos com síndrome de Muir-Torre e uma variante patogênica germinativa em MSH66). Eles destacaram que mutações em MSH6 são propensas a falsos negativos no painel habitual de instabilidade de microssatélites com 5 marcadores e que é necessário um painel específico para marcadores mononucleotídicos.
Savoia et al. (2024) revisaram a dermatoscopia em 34 casos de carcinoma sebáceo extraocular e propuseram “áreas vermelho-leitosas” como novo achado diagnóstico, presente em 47%2). Acrescentá-lo aos achados diagnósticos tradicionais (áreas amarelas e vasos polimórficos) pode melhorar a detecção precoce por dermatologistas e oftalmologistas.
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