La sindrome di Muir-Torre è un sottotipo (variante fenotipica) della sindrome di Lynch (carcinoma colorettale ereditario non poliposico). È caratterizzata dalla coesistenza di almeno un tumore sebaceo della cute e di almeno una neoplasia maligna viscerale.
Muir la descrisse indipendentemente nel 1967 e Torre nel 1968, e Lynch et al. caratterizzarono nel 1981 l’associazione tra tumori sebacei e cancro colorettale10). Il nome sindrome di Muir-Torre fu proposto nel 198210).
La causa sono mutazioni germinali nei geni del mismatch repair del DNA (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2). Si eredita con modalità autosomica dominante. Si riscontra nel 9,2% dei pazienti con sindrome di Lynch. Il rapporto uomini:donne è 3:2, con prevalenza maschile3), e l’età di insorgenza della malignità va da 23 a 89 anni (mediana 53 anni)8).
Sono stati descritti due sottotipi7).
Sono stati riportati casi in cui una sindrome di Muir-Torre latente è diventata evidente dopo trapianto di organo solido (soprattutto dopo trapianto renale) o sotto immunosoppressione con tacrolimus o ciclosporina8).
È una rara sindrome tumorale ereditaria osservata in circa il 9,2% dei pazienti con sindrome di Lynch. Il rapporto uomini:donne è 3:2 e l’età mediana di insorgenza della malignità è di 53 anni. Esistono il tipo I (65%) e il tipo II (35%), con il primo che è il tipo principale associato alle mutazioni dei geni del mismatch repair7).
Il sintomo iniziale tipico è rappresentato da papule e noduli rosa o gialli, indolori e a crescita lenta, che compaiono spesso sulle palpebre, sul viso e sul tronco. Possono essere accompagnati da ombelicatura centrale o ulcerazione.
Il carcinoma sebaceo della palpebra viene spesso scambiato per un calazio, ed è caratteristico che si presenti con una sindrome da mascheramento, con recidive e aumento di volume ripetuti dopo l’incisione. A differenza dei casi sporadici (che tendono a interessare soprattutto testa e collo), nella sindrome di Muir-Torre i tumori tendono a comparire più spesso sul tronco1).
Può essere accompagnato da granuli di Fordyce (ghiandole sebacee ectopiche) nella mucosa orale7).
I tumori cutanei associati alla sindrome di Muir-Torre si dividono in linea generale in tre tipi.
Adenoma sebaceo (68%)
Aspetto: papule/noduli gialli, dall’aspetto carnoso. Con o senza ulcerazione/ombelicatura7)
Patologia: prevalgono cellule sebacee mature. Cellule tipo morula (cellule con citoplasma vacuolizzato grossolano e nuclei stellati), antigene di membrana epiteliale (EMA) positivo
Caratteristica: il tumore cutaneo associato a MTS più frequente
Carcinoma sebaceo (30%)
Aspetto: massa nodulare giallastra a superficie irregolare. Con vasi tumorali e tende a sanguinare facilmente. Comune nella palpebra superiore
Istologia: atipia cellulare, elevata attività mitotica, crescita infiltrativa, diffusione pagetoide (espansione a fogli di cellule tumorali nell’epitelio della congiuntiva palpebrale)
Prognosi: tasso di recidiva locale 9–36%, tasso di metastasi a distanza 3–25% (parotide, fegato, polmone, osso)3)
sebaceoma (27%)
Definizione: sebaceoma. Sottotipo di adenoma sebaceo, composto per oltre il 50% da cellule epiteliali di tipo basaloide
Aspetto: lesione papulare o nodulare
Significato: anche se riscontrato isolatamente, considerare il follow-up per la sindrome di Muir-Torre
L’incidenza del carcinoma sebaceo della palpebra è rara, 0.2–0.7% di tutti i tumori palpebrali, ma è altamente maligno3). L’incidenza complessiva del carcinoma sebaceo è di 1–2 per milione di persone all’anno; l’80% si verifica in testa e collo, e la metà di questi nell’area perioculare9). Il rischio di metastasi ai linfonodi locali aumenta quando la dimensione del tumore supera 15 mm.
Reperti dermoscopici (revisione di 34 casi di carcinoma sebaceo)2):
Pattern di comparsa dei tumori maligni viscerali: nel 56% dei casi il cancro interno è comparso prima delle lesioni cutanee, nel 22% prima dei tumori sebacei e nel 6% sono comparsi contemporaneamente8). Circa il 50% dei pazienti con sindrome di Muir-Torre sviluppa due o più tumori maligni viscerali8).
La causa principale della sindrome di Muir-Torre sono mutazioni germinali nei geni del mismatch repair.
| Gene | Frequenza delle mutazioni nella sindrome di Muir-Torre | Caratteristiche |
|---|---|---|
| MSH2 | Circa 90% | Caratteristico della sindrome di Muir-Torre (distribuzione uniforme nella sindrome di Lynch nel suo insieme) |
| MLH1 | circa 10% | Il test BRAF V600E è utile per distinguerlo da un tumore sporadico |
| MSH6 | raro | sono coinvolte solo le ripetizioni di mononucleotidi6) |
| PMS2 | raro | — |
Nella sindrome di Muir-Torre di tipo II, la causa sono varianti bialleliche del gene MYH (MUTYH), e non si osserva instabilità dei microsatelliti a causa di un difetto della via di riparazione per escissione di basi (base excision repair)7). Anche il silenziamento epigenetico di MSH2 dovuto alla delezione del gene EPCAM può raramente esserne la causa6).
È noto che l’immunosoppressione favorisce la comparsa della sindrome di Muir-Torre8).
Sono stati riportati casi in cui l’uso di tacrolimus o ciclosporina dopo un trapianto di organo solido può far emergere una sindrome di Muir-Torre latente8). Esistono anche casi in cui il passaggio a un inibitore di mTOR (sirolimus) ha inibito la comparsa di nuovi tumori; pertanto, quando in un paziente trapiantato si trova un tumore sebaceo cutaneo, la sindrome di Muir-Torre va considerata attivamente.
La diagnosi si pone quando sono soddisfatte entrambe le seguenti condizioni:
Si noti che la sola iperplasia sebacea non soddisfa il primo criterio.
Se il punteggio è di 2 o più, si raccomanda il test dei geni di riparazione dei mismatch1)4).
| Voce | Punti |
|---|---|
| Età alla diagnosi inferiore a 60 anni | 1 punto |
| Due o più tumori sebacei | 2 punti |
| Anamnesi personale di tumore associato a Lynch | 1 punto |
| Anamnesi familiare di tumore associato a Lynch | 1 punto |
Dati di riferimento: con un punteggio di 3 o più, 28/29 persone avevano una diagnosi confermata di sindrome di Muir-Torre; con un punteggio di 2, 12/20; e con un punteggio di 0–1, 0/391).
L’algoritmo diagnostico procede in quest’ordine: immunoistochimica → test di instabilità dei microsatelliti → sequenziamento di nuova generazione → test genetico germinale7).
Diagnosi differenziale: poliposi associata a MUTYH, poliposi adenomatosa familiare/sindrome di Gardner, sindrome di Cowden, sclerosi tuberosa, sindrome di Ferguson-Smith, sindrome di Brooke-Spiegler, sindrome del nevo basocellulare
Calcolare il punteggio Mayo per la sindrome di Muir-Torre; se è pari o superiore a 2, si raccomanda il test germinale dei geni della riparazione degli errori di appaiamento1)4). Per prima cosa, valutare con immunoistochimica le 4 proteine della riparazione degli errori di appaiamento, quindi eseguire il test di instabilità dei microsatelliti e, se necessario, il sequenziamento di nuova generazione e il test germinale. Poiché l’immunoistochimica può dare falsi negativi, se il sospetto clinico è forte è preferibile eseguire il test germinale fin dall’inizio10).
Si scelgono l’escissione completa o la crioterapia7).
Ampia escissione locale o chirurgia micrografica di Mohs è il trattamento di base5)7).
Ricostruzione palpebrale (scegliere la tecnica in base all’estensione dell’escissione):
Gestione dell’estensione tipo Paget (limitata all’in situ): le gocce oculari di mitomicina C allo 0,04% (4 volte al giorno, 1 settimana di uso e 1 settimana di sospensione, per 2-3 cicli) possono essere un’opzione (non coperta dall’assicurazione).
Radioterapia: usata come trattamento adiuvante, oppure in pazienti anziani o con cattive condizioni generali che non tollerano la resezione curativa. In monoterapia, il tasso di recidiva è elevato7).
Cute e occhi
Esame cutaneo di tutto il corpo: una volta all’anno1)4)
Valutazione oftalmologica: inclusa la sorveglianza dei tumori sebacei
Tratto gastrointestinale
Colonscopia: a partire dai 20–25 anni (o 5 anni prima dell’età di insorgenza più precoce in famiglia), ogni 1–2 anni1)4)
Endoscopia digestiva alta: a partire dai 30–35 anni, ogni 2–3 anni (se è presente un’anamnesi familiare di carcinoma gastrico)1)4)
Apparato genitourinario
Esame pelvico, ecografia transvaginale e biopsia endometriale: nelle donne, una volta all’anno a partire dai 30–35 anni4)
Esame urine e citologia urinaria: una volta all’anno a partire dai 30–35 anni1)4)
Esame della prostata (uomini): una volta all’anno
Se compaiono sintomi neurologici, eseguire con bassa soglia un esame di imaging della testa.
Consulenza genetica: dopo la diagnosi definitiva della persona, si raccomanda il test genetico per i familiari di primo grado7).
Ci sono segnalazioni limitate secondo cui la combinazione di isotretinoina a basso dosaggio e interferone alfa-2a ha inibito la comparsa di nuovi tumori della pelle e degli organi interni7)4). Nei pazienti immunodepressi, ci sono casi in cui il passaggio da tacrolimus a un inibitore di mTOR (sirolimus) ha contribuito a inibire la formazione tumorale8).
Il trattamento di base è l’escissione con un margine di sicurezza di almeno 3 mm. Nelle aree importanti dal punto di vista estetico e funzionale, si raccomanda la chirurgia micrografica di Mohs per ridurre al minimo il rischio di recidiva5). La ricostruzione viene eseguita in base all’entità del difetto del tarso (dalla semplice sutura fino alla procedura di Cutler-Beard) e, per le lesioni intraepiteliali (diffusione pagetoide), anche le gocce oculari di mitomicina C allo 0,04% sono un’opzione.
I geni di riparazione degli errori di appaiamento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) riconoscono e riparano i mismatch delle basi durante la replicazione del DNA7). Quando questi geni si inattivano, gli errori si accumulano nelle regioni microsatellitari (brevi sequenze ripetute di basi nel genoma), causando instabilità dei microsatelliti7)10). Quando l’instabilità dei microsatelliti coinvolge oncogeni e geni oncosoppressori, si sviluppa il cancro10).
Il gene MSH6 si trova vicino a MSH2 sul braccio corto del cromosoma 2. È coinvolto solo nella riparazione delle ripetizioni mononucleotidiche e non ripara le ripetizioni dinucleotidiche, quindi è difficile da rilevare con i pannelli standard per l’instabilità dei microsatelliti6). Per la ricerca di mutazioni di MSH6, si raccomanda un pannello di cinque marcatori mononucleotidici (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22)6).
La delezione del gene EPCAM provoca il silenziamento epigenetico del promotore di MSH2, causando la perdita della proteina MSH2 e un’elevata instabilità dei microsatelliti6).
Nel carcinoma sebaceo può verificarsi la perdita di due recettori retinoidi, RXR-β e RXR-γ3). Questo è considerato una delle basi teoriche per l’intervento preventivo con isotretinoina (un retinoide).
Gli inibitori della calcineurina (tacrolimus e ciclosporina) compromettono la sorveglianza immunitaria e favoriscono la progressione tumorale nei pazienti con sindrome di Muir-Torre8). Gli inibitori di mTOR (sirolimus) sono ritenuti in grado di ridurre la formazione di tumori sopprimendo la via di mTOR8).
Diversi studi hanno evidenziato i limiti dell’attuale algoritmo che si basa esclusivamente sull’immunoistochimica come fondamento diagnostico.
La serie di casi di Cohen e Kurzrock (2023) ha riportato un caso in cui tutte e quattro le proteine mostravano espressione normale all’immunoistochimica nonostante una mutazione germinale di MLH1 confermata10). Roberts et al. hanno riportato immunoistochimica normale (falso negativo) nel 15% dei pazienti con sindrome di Muir-Torre, Everett et al. hanno riportato immunoistochimica falsa negativa nel 44% dei pazienti con mutazioni germinali confermate, e Nguyen et al. hanno riportato immunoistochimica falsa negativa in 1 caso su 11 (9%)10). Inoltre, Aziz et al. hanno confermato immunoistochimica falsa negativa in 14 campioni su 253 di lesioni cutanee (5,5%) di pazienti con sindrome di Lynch confermata10).
Questi risultati suggeriscono che il test genetico germinale dovrebbe essere eseguito in parallelo con l’immunoistochimica, il test di instabilità dei microsatelliti e il sequenziamento di nuova generazione fin dalla valutazione iniziale dei tumori sebacei10).
Nel test di instabilità dei microsatelliti sono stati riportati anche falsi negativi del 28% con il metodo pentaplex PCR e del 10% con un metodo migliorato a 7 marcatori10). Lo sviluppo di pannelli di instabilità dei microsatelliti più sensibili è in corso.
Tetzlaff et al. hanno riportato di aver trovato mutazioni genetiche clinicamente azionabili (mutazioni che possono essere bersaglio di terapie mirate) nel 52% dei carcinomi sebacei10). Mutazioni NOTCH1/NOTCH2 sono state inoltre identificate di recente nei tumori sebacei associati alla sindrome di Muir-Torre (Simic et al.)10).
Il carcinoma a cellule renali è raro nei pazienti con sindrome di Lynch/sindrome di Muir-Torre, e in letteratura sono stati riportati solo 26 casi6). Il tipo a cellule chiare è il più comune, ma sono stati riportati anche tipi papillari (Tipo 1/2).
Yang et al. (2021) hanno riportato un caso di carcinoma renale papillare e adenocarcinoma del colon insorti contemporaneamente in un uomo di 85 anni con sindrome di Muir-Torre e una variante patogena germinale di MSH66). Hanno sottolineato che le mutazioni di MSH6 sono soggette a falsi negativi nel consueto pannello di instabilità dei microsatelliti a 5 marcatori e che è necessario un pannello dedicato ai marcatori mononucleotidici.
Savoia et al. (2024) hanno revisionato la dermoscopia in 34 casi di carcinoma sebaceo extraoculare e hanno proposto le «aree rosso-latte» come nuovo segno diagnostico, riscontrato nel 47%2). Aggiungerlo ai segni diagnostici tradizionali (aree gialle e vasi polimorfici) può migliorare la diagnosi precoce da parte di dermatologi e oftalmologi.
Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.
Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.
Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, Cook S.. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386. doi:10.7759/cureus.77386. PMID:39949456; PMCID:PMC11821365.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.
Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.
Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.
Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.
