Sindrom Muir-Torre adalah subtipe (varian fenotipik) dari sindrom Lynch (karsinoma kolorektal herediter nonpoliposis). Kondisi ini ditandai oleh adanya setidaknya satu tumor sebasea kulit dan setidaknya satu keganasan viseral.
Muir melaporkannya secara independen pada 1967 dan Torre pada 1968, dan Lynch dkk. mengkarakterisasi hubungan antara tumor sebasea dan kanker kolorektal pada 198110). Nama sindrom Muir-Torre diusulkan pada 198210).
Penyebabnya adalah mutasi germline pada gen perbaikan mismatch DNA (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2). Pewarisannya bersifat autosomal dominan. Ditemukan pada 9,2% pasien sindrom Lynch. Rasio laki-laki:perempuan adalah 3:2, dengan dominasi laki-laki3), dan usia awitan keganasan berkisar dari 23 hingga 89 tahun (median 53 tahun)8).
Dua subtipe telah dilaporkan7).
Kasus telah dilaporkan ketika sindrom Muir-Torre laten menjadi tampak setelah transplantasi organ solid (terutama setelah transplantasi ginjal) atau saat imunosupresi dengan takrolimus atau siklosporin8).
Ini adalah sindrom tumor herediter langka yang ditemukan pada sekitar 9,2% pasien sindrom Lynch. Rasio laki-laki:perempuan adalah 3:2, dan median usia awitan keganasan adalah 53 tahun. Ada Tipe I (65%) dan Tipe II (35%), dengan tipe pertama sebagai tipe utama yang terkait dengan mutasi gen perbaikan mismatch7).
Gejala awal yang khas adalah papul dan nodul berwarna merah muda atau kuning, tidak nyeri, yang membesar perlahan dan paling sering muncul di kelopak mata, wajah, dan batang tubuh. Dapat disertai umbilikasi sentral atau ulserasi.
Karsinoma sebasea kelopak mata sering keliru dianggap sebagai kalazion, dan khasnya menunjukkan sindrom penyamaran, dengan kekambuhan dan pembesaran berulang setelah insisi. Berbeda dengan kasus sporadis (yang cenderung predominan di kepala dan leher), pada sindrom Muir-Torre tumor lebih sering muncul di batang tubuh1).
Dapat disertai granula Fordyce (kelenjar sebasea ektopik) pada mukosa mulut7).
Tumor kulit terkait sindrom Muir-Torre secara umum dibagi menjadi tiga tipe.
Adenoma sebasea (68%)
Tampilan: Papul/nodul kuning, tampak berdaging. Dengan atau tanpa ulserasi/umbilikasi7)
Patologi: Didominasi sel sebasea matur. Sel mirip morula (sel dengan sitoplasma vakuoler kasar dan inti berbentuk bintang), positif antigen membran epitel (EMA)
Ciri: Tumor kulit terkait MTS yang paling sering
Karsinoma sebasea (30%)
Penampilan: massa nodular kekuningan dengan permukaan tidak rata. Disertai pembuluh darah tumor dan mudah berdarah. Sering muncul pada kelopak mata atas
Patologi: atipia sel, aktivitas mitosis tinggi, pertumbuhan infiltratif, penyebaran pagetoid (penyebaran lembaran sel tumor ke dalam epitel konjungtiva palpebra)
Prognosis: angka kekambuhan lokal 9–36%, angka metastasis jauh 3–25% (kelenjar parotis, hati, paru, tulang)3)
sebaseoma (27%)
Definisi: sebaceoma. Subtipe adenoma sebasea, dengan lebih dari 50% tersusun dari sel epitel mirip basal
Penampilan: lesi papular hingga nodular
Makna: bahkan bila ditemukan sendiri, pertimbangkan pemantauan sindrom Muir-Torre
Angka kejadian karsinoma sebasea kelopak mata jarang, yaitu 0.2–0.7% dari semua tumor kelopak mata, tetapi sangat ganas3). Angka kejadian karsinoma sebasea secara keseluruhan adalah 1–2 per 1 juta orang per tahun; 80% terjadi di kepala dan leher, dan separuhnya di sekitar mata9). Risiko metastasis ke kelenjar getah bening lokal meningkat bila ukuran tumor melebihi 15 mm.
Temuan dermoskopi (tinjauan 34 kasus karsinoma sebasea)2):
Pola terjadinya keganasan viseral: 56% mengalami kanker organ dalam sebelum lesi kulit, 22% mengalami tumor sebasea lebih dulu, dan 6% terjadi bersamaan8). Sekitar 50% pasien sindrom Muir-Torre mengalami dua atau lebih keganasan viseral8).
Penyebab utama sindrom Muir-Torre adalah mutasi germline pada gen perbaikan mismatch.
| Gen | Frekuensi mutasi pada sindrom Muir-Torre | Ciri |
|---|---|---|
| MSH2 | Sekitar 90% | Khas pada sindrom Muir-Torre (terdistribusi merata pada sindrom Lynch secara keseluruhan) |
| MLH1 | sekitar 10% | Pemeriksaan BRAF V600E berguna untuk membedakannya dari kanker sporadis |
| MSH6 | jarang | hanya melibatkan pengulangan mononukleotida6) |
| PMS2 | jarang | — |
Pada sindrom Muir-Torre tipe II, penyebabnya adalah varian bialel pada gen MYH (MUTYH), dan tidak disertai instabilitas mikrosatelit karena jalur perbaikan eksisi basa (base excision repair) terganggu7). Pembungkaman epigenetik MSH2 akibat delesi gen EPCAM juga dapat menjadi penyebab yang jarang6).
Diketahui bahwa imunosupresi dapat mendorong munculnya sindrom Muir-Torre8).
Ada laporan bahwa penggunaan takrolimus atau siklosporin setelah transplantasi organ padat dapat mengungkap sindrom Muir-Torre yang laten8). Ada juga kasus ketika beralih ke penghambat mTOR (sirolimus) menekan munculnya tumor baru, sehingga sindrom Muir-Torre harus dicurigai secara aktif bila ditemukan tumor sebasea kulit pada pasien pascatransplantasi.
Diagnosis ditegakkan bila dua syarat berikut terpenuhi:
Perlu dicatat bahwa hiperplasia sebasea saja tidak memenuhi kriteria pertama.
Pemeriksaan gen perbaikan mismatch direkomendasikan bila skornya 2 atau lebih1)4).
| Item | Poin |
|---|---|
| Usia saat diagnosis di bawah 60 tahun | 1 poin |
| Dua atau lebih tumor sebasea | 2 poin |
| Riwayat pribadi kanker terkait Lynch | 1 poin |
| Riwayat keluarga kanker terkait Lynch | 1 poin |
Data referensi: pada skor 3 atau lebih, 28/29 orang dipastikan menderita sindrom Muir-Torre; pada skor 2, 12/20; dan pada skor 0–1, 0/391).
Algoritme diagnosis dilakukan berurutan: imunohistokimia → pemeriksaan instabilitas mikrosatelit → sekuensing generasi berikutnya → pemeriksaan germline7).
Diagnosis banding: poliposis terkait MUTYH, poliposis adenomatosa familial/sindrom Gardner, sindrom Cowden, sklerosis tuberosa, sindrom Ferguson-Smith, sindrom Brooke-Spiegler, sindrom nevus sel basal
Hitung skor sindrom Muir-Torre Mayo; jika 2 poin atau lebih, pemeriksaan garis germinal gen perbaikan mismatch direkomendasikan1)4). Pertama, nilai empat protein perbaikan mismatch dengan imunohistokimia, kemudian lakukan pemeriksaan ketidakstabilan mikrosatelit, dan bila perlu, sekuensing generasi berikutnya serta pemeriksaan garis germinal. Karena imunohistokimia dapat menghasilkan hasil negatif palsu, bila kecurigaan klinis kuat, lebih baik melakukan pemeriksaan garis germinal sejak awal10).
Eksisi lengkap atau krioterapi dipilih7).
Eksisi lokal luas atau bedah mikrografi Mohs adalah dasar penanganan5)7).
Rekonstruksi kelopak mata (pilih teknik sesuai luas eksisi):
Penanganan perluasan mirip Paget (terbatas pada in situ): tetes mata mitomycin C 0,04% (4 kali sehari, 1 minggu pakai 1 minggu jeda, 2–3 siklus) dapat menjadi pilihan (tidak ditanggung asuransi).
Terapi radiasi: digunakan sebagai terapi adjuvan, atau pada pasien lanjut usia atau dengan kondisi umum buruk yang tidak dapat menjalani reseksi kuratif. Bila digunakan sendiri, angka kekambuhan tinggi7).
Kulit dan mata
Pemeriksaan kulit seluruh tubuh: sekali setahun1)4)
Evaluasi oftalmologi: termasuk pemantauan tumor sebasea
Saluran pencernaan
Kolonoskopi: mulai usia 20–25 tahun (atau 5 tahun sebelum usia onset paling muda dalam keluarga), setiap 1–2 tahun1)4)
Endoskopi saluran cerna bagian atas: mulai usia 30–35 tahun, setiap 2–3 tahun (jika ada riwayat keluarga kanker lambung)1)4)
Genitourinaria
Pemeriksaan panggul, USG transvaginal, dan biopsi endometrium: pada perempuan, sekali setahun mulai usia 30–35 tahun4)
Urinalisis dan sitologi urin: sekali setahun mulai usia 30–35 tahun1)4)
Pemeriksaan prostat (laki-laki): sekali setahun
Jika muncul gejala neurologis, lakukan pencitraan kepala dengan ambang rendah.
Konseling genetik: setelah diagnosis pasti pada pasien, pemeriksaan genetik direkomendasikan untuk kerabat tingkat pertama7).
Ada laporan terbatas bahwa kombinasi isotretinoin dosis rendah dengan interferon alfa-2a menekan munculnya tumor baru pada kulit dan organ dalam7)4). Pada pasien imunosupresi, ada kasus ketika penggantian takrolimus dengan inhibitor mTOR (sirolimus) membantu menekan pembentukan tumor8).
Dasarnya adalah eksisi dengan batas aman 3 mm atau lebih. Pada area yang penting secara kosmetik dan fungsional, bedah mikrografik Mohs direkomendasikan untuk meminimalkan risiko kekambuhan5). Rekonstruksi dilakukan sesuai luas defek tarsus (dari penutupan sederhana hingga prosedur Cutler-Beard), dan untuk lesi intraepitelial (penyebaran pagetoid), tetes mata mitomisin C 0,04% juga menjadi pilihan.
Gen perbaikan mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) mengenali dan memperbaiki ketidakcocokan basa saat replikasi DNA7). Ketika gen-gen ini tidak aktif, kesalahan menumpuk di wilayah mikrosatelit (urutan basa pendek berulang dalam genom), sehingga terjadi instabilitas mikrosatelit7)10). Jika instabilitas mikrosatelit memengaruhi onkogen dan gen penekan tumor, kanker dapat berkembang10).
Gen MSH6 terletak dekat MSH2 pada lengan pendek kromosom 2. Gen ini hanya berperan dalam perbaikan pengulangan mononukleotida dan tidak memperbaiki pengulangan dinukleotida, sehingga sulit dideteksi dengan panel ketidakstabilan mikrosatelit standar6). Untuk mencari mutasi MSH6, dianjurkan panel lima penanda mononukleotida (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22)6).
Penghapusan gen EPCAM menyebabkan pembungkaman epigenetik pada promotor MSH2, sehingga mengakibatkan hilangnya protein MSH2 dan ketidakstabilan mikrosatelit tingkat tinggi6).
Pada karsinoma sebasea, dapat terjadi hilangnya dua reseptor retinoid, RXR-β dan RXR-γ3). Hal ini dianggap sebagai salah satu dasar teoritis untuk intervensi pencegahan dengan isotretinoin (retinoid).
Penghambat kalsineurin (tacrolimus dan siklosporin) mengganggu mekanisme pengawasan imun dan mendorong progresi tumor pada pasien dengan sindrom Muir-Torre8). Penghambat mTOR (sirolimus) diperkirakan mengurangi pembentukan tumor dengan menekan jalur mTOR8).
Beberapa studi menunjukkan keterbatasan algoritme saat ini yang hanya mengandalkan imunohistokimia sebagai dasar diagnosis.
Seri kasus oleh Cohen dan Kurzrock (2023) melaporkan satu kasus yang menunjukkan ekspresi normal keempat protein pada imunohistokimia meskipun mutasi germline MLH1 telah terkonfirmasi10). Roberts dkk. melaporkan imunohistokimia normal (negatif palsu) pada 15% pasien dengan sindrom Muir-Torre, Everett dkk. melaporkan imunohistokimia negatif palsu pada 44% pasien dengan mutasi germline yang terkonfirmasi, dan Nguyen dkk. melaporkan imunohistokimia negatif palsu pada 1 dari 11 kasus (9%)10). Selain itu, Aziz dkk. mengonfirmasi imunohistokimia negatif palsu pada 14 dari 253 sampel lesi kulit (5,5%) dari pasien dengan sindrom Lynch yang terkonfirmasi10).
Temuan ini menunjukkan bahwa pemeriksaan genetik germline sebaiknya dilakukan bersamaan dengan imunohistokimia, pemeriksaan instabilitas mikrosatelit, dan sekuensing generasi berikutnya sejak evaluasi awal tumor sebasea10).
Pada pemeriksaan instabilitas mikrosatelit, negatif palsu juga dilaporkan sebesar 28% dengan metode pentaplex PCR dan 10% dengan metode 7 penanda yang ditingkatkan10). Pengembangan panel instabilitas mikrosatelit yang lebih sensitif masih terus berlangsung.
Tetzlaff dkk. melaporkan menemukan mutasi genetik yang dapat ditindaklanjuti secara klinis (mutasi yang dapat menjadi target terapi) pada 52% karsinoma sebasea10). Mutasi NOTCH1/NOTCH2 juga baru diidentifikasi pada tumor sebasea terkait sindrom Muir-Torre (Simic dkk.)10).
Karsinoma sel ginjal jarang terjadi pada pasien dengan sindrom Lynch/sindrom Muir-Torre, dan hanya 26 kasus yang dilaporkan dalam literatur6). Tipe sel jernih adalah yang paling sering, tetapi tipe papiler (Tipe 1/2) juga telah dilaporkan.
Yang et al. (2021) melaporkan kasus karsinoma sel ginjal papiler dan adenokarsinoma kolon yang muncul bersamaan pada pria 85 tahun dengan sindrom Muir-Torre dan varian patogen germline pada MSH66). Mereka menekankan bahwa mutasi MSH6 rentan menghasilkan negatif palsu pada panel ketidakstabilan mikrosatelit 5 penanda yang biasa, sehingga diperlukan panel khusus penanda mononukleotida.
Savoia et al. (2024) meninjau dermoskopi pada 34 kasus karsinoma sebasea ekstraokular dan mengusulkan “area merah seperti susu” sebagai ciri diagnostik baru, ditemukan pada 47%2). Menambahkannya pada ciri diagnostik tradisional (area kuning dan pembuluh polimorfik) diharapkan dapat meningkatkan deteksi dini oleh dokter kulit dan dokter mata.
Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.
Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.
Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, Cook S.. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386. doi:10.7759/cureus.77386. PMID:39949456; PMCID:PMC11821365.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.
Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.
Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.
Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.
