Le syndrome de Muir-Torre est un sous-type (variante phénotypique) du syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose). Il se caractérise par la coexistence d’au moins une tumeur sébacée cutanée et d’au moins une tumeur maligne viscérale.
Muir l’a décrit indépendamment en 1967 et Torre en 1968, et Lynch et al. ont caractérisé en 1981 l’association entre les tumeurs sébacées et le cancer colorectal10). Le nom de syndrome de Muir-Torre a été proposé en 198210).
La cause est une mutation germinale des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2). Il se transmet selon un mode autosomique dominant. Il est retrouvé chez 9,2 % des patients atteints du syndrome de Lynch. Le rapport hommes/femmes est de 3:2, avec une prédominance masculine3), et l’âge de début de la malignité va de 23 à 89 ans (médiane 53 ans)8).
Deux sous-types ont été rapportés7).
Des cas ont été rapportés où un syndrome de Muir-Torre latent est devenu manifeste après une transplantation d’organe solide (surtout après transplantation rénale) ou sous immunosuppression par tacrolimus ou cyclosporine8).
C’est un rare syndrome tumoral héréditaire observé chez environ 9,2 % des patients atteints du syndrome de Lynch. Le rapport hommes/femmes est de 3:2, et l’âge médian de début de la malignité est de 53 ans. Il existe un type I (65 %) et un type II (35 %), le premier étant le principal type associé aux mutations des gènes de réparation des mésappariements7).
Le symptôme initial typique est constitué de papules et de nodules roses ou jaunes, indolores et à croissance lente, qui apparaissent le plus souvent sur les paupières, le visage et le tronc. Ils peuvent s’accompagner d’une ombilication centrale ou d’une ulcération.
Le carcinome sébacé de la paupière est souvent pris à tort pour un chalazion, et il est caractéristique de présenter un syndrome de camouflage, avec des récidives et une augmentation de taille répétées après incision. Contrairement aux cas sporadiques (qui touchent surtout la tête et le cou), le syndrome de Muir-Torre tend à donner davantage de tumeurs sur le tronc1).
Il peut s’accompagner de granules de Fordyce (glandes sébacées ectopiques) au niveau de la muqueuse buccale7).
Les tumeurs cutanées associées au syndrome de Muir-Torre se répartissent globalement en trois types.
Adénome sébacé (68%)
Aspect : Papules/nodules jaunes, d’aspect charnu. Avec ou sans ulcération/ombilication7)
Anatomopathologie : Principalement des cellules sébacées matures. Cellules de type morula (cellules avec un cytoplasme vacuolé granuleux et des noyaux étoilés), antigène membranaire épithélial (EMA) positif
Caractéristique : la tumeur cutanée la plus fréquente associée au MTS
Carcinome sébacé (30%)
Aspect: masse nodulaire jaunâtre, à surface irrégulière. Présente des vaisseaux tumoraux et saigne facilement. Fréquente sur la paupière supérieure
Anatomopathologie: atypies cellulaires, forte activité mitotique, croissance infiltrante, extension pagétoïde (extension en nappe des cellules tumorales dans l’épithélium conjonctival palpébral)
Pronostic: taux de récidive locale de 9 à 36 %, taux de métastases à distance de 3 à 25 % (parotide, foie, poumon, os)3)
sébacéome (27%)
Définition: sebaceoma. Sous-type d’adénome sébacé, composé à plus de 50 % de cellules épithéliales de type basal
Aspect: lésion papuleuse à nodulaire
Intérêt: même s’il est découvert isolément, envisager une surveillance du syndrome de Muir-Torre
L’incidence du carcinome sébacé palpébral est rare, à 0,2–0,7 % de l’ensemble des tumeurs palpébrales, mais sa malignité est élevée3). L’incidence globale du carcinome sébacé est de 1 à 2 par million d’habitants et par an ; 80 % surviennent à la tête et au cou, dont la moitié autour des yeux9). Le risque de métastase ganglionnaire locale augmente lorsque la taille de la tumeur dépasse 15 mm.
Constats dermoscopiques (revue de 34 cas de carcinome sébacé)2):
Répartition de survenue des cancers viscéraux : dans 56 % des cas, le cancer interne apparaît avant les lésions cutanées, dans 22 % avant les tumeurs sébacées, et dans 6 % en même temps8). Environ 50 % des patients atteints du syndrome de Muir-Torre développent deux cancers viscéraux ou plus8).
La cause principale du syndrome de Muir-Torre est une mutation germinale des gènes de réparation des mésappariements.
| Gène | Fréquence de mutation dans le syndrome de Muir-Torre | Caractéristiques |
|---|---|---|
| MSH2 | Environ 90 % | Caractéristique du syndrome de Muir-Torre (répartition uniforme dans l’ensemble du syndrome de Lynch) |
| MLH1 | environ 10 % | Le test BRAF V600E est utile pour le différencier d’un cancer sporadique |
| MSH6 | rare | seules des répétitions mononucléotidiques sont concernées6) |
| PMS2 | rare | — |
Dans le syndrome de Muir-Torre de type II, la cause est une variante biallèlique du gène MYH (MUTYH), et il n’y a pas d’instabilité des microsatellites en raison d’une altération de la voie de réparation par excision de bases (base excision repair)7). Le silençage épigénétique de MSH2 dû à une délétion du gène EPCAM peut aussi rarement en être la cause6).
On sait que l’immunosuppression favorise l’apparition du syndrome de Muir-Torre8).
Des rapports indiquent que l’utilisation de tacrolimus ou de ciclosporine après une greffe d’organe solide peut révéler un syndrome de Muir-Torre latent8). Il existe aussi des cas où le passage à un inhibiteur de mTOR (sirolimus) a permis d’inhiber l’apparition de nouvelles tumeurs, si bien que le syndrome de Muir-Torre doit être activement envisagé lorsqu’une tumeur sébacée cutanée est découverte chez un patient greffé.
Le diagnostic est posé lorsque les deux conditions suivantes sont remplies :
Notez qu’une hyperplasie sébacée isolée ne remplit pas le premier critère.
Un test des gènes de réparation des mésappariements est recommandé pour un score de 2 ou plus1)4).
| Élément | Points |
|---|---|
| Âge inférieur à 60 ans au diagnostic | 1 point |
| Deux tumeurs sébacées ou plus | 2 points |
| Antécédent personnel de cancer associé au syndrome de Lynch | 1 point |
| Antécédent familial de cancer associé au syndrome de Lynch | 1 point |
Données de référence : avec un score de 3 ou plus, 28/29 personnes avaient un syndrome de Muir-Torre confirmé ; avec un score de 2, 12/20 ; et avec un score de 0–1, 0/391).
L’algorithme diagnostique suit l’ordre suivant : immunohistochimie → test d’instabilité des microsatellites → séquençage de nouvelle génération → test de la lignée germinale7).
Diagnostic différentiel : polypose associée à MUTYH, polypose adénomateuse familiale/syndrome de Gardner, syndrome de Cowden, sclérose tubéreuse, syndrome de Ferguson-Smith, syndrome de Brooke-Spiegler, syndrome du nævus basocellulaire
Calculez le score de Mayo du syndrome de Muir-Torre ; s’il est de 2 points ou plus, un test germinal des gènes de réparation des mésappariements est recommandé1)4). Commencez par évaluer les 4 protéines de réparation des mésappariements par immunohistochimie, puis réalisez un test d’instabilité des microsatellites et, si nécessaire, un séquençage de nouvelle génération et un test germinal. Comme l’immunohistochimie peut donner des faux négatifs, s’il existe une forte suspicion clinique, il est préférable de faire le test germinal dès le départ10).
Une exérèse complète ou une cryothérapie est choisie7).
Exérèse locale large ou chirurgie micrographique de Mohs est la base du traitement5)7).
Reconstruction palpébrale (choisir la technique selon l’étendue de l’excision) :
Prise en charge d’une extension de type Paget (limitée au in situ) : des collyres de mitomycine C à 0,04 % (4 fois par jour, 1 semaine de traitement suivie d’1 semaine d’arrêt, sur 2 à 3 cycles) peuvent être une option (non remboursée).
Radiothérapie : utilisée comme traitement adjuvant, ou chez les patients âgés ou en mauvais état général qui ne peuvent pas tolérer une résection curative. En monothérapie, le taux de récidive est élevé7).
Peau et yeux
Examen cutané de tout le corps : une fois par an1)4)
Évaluation ophtalmologique : y compris le suivi des tumeurs sébacées
Tube digestif
Coloscopie : à partir de 20 à 25 ans (ou 5 ans avant l’âge de survenue le plus précoce dans la famille), tous les 1 à 2 ans1)4)
Endoscopie digestive haute : à partir de 30 à 35 ans, tous les 2 à 3 ans (en cas d’antécédents familiaux de cancer gastrique)1)4)
Génito-urinaire
Examen pelvien, échographie transvaginale et biopsie de l’endomètre : chez les femmes, une fois par an à partir de 30 à 35 ans4)
Analyse d’urine et cytologie urinaire : une fois par an à partir de 30 à 35 ans1)4)
Examen de la prostate (hommes) : une fois par an
En cas de symptômes neurologiques, réaliser une imagerie de la tête avec un seuil bas.
Conseil génétique : après le diagnostic définitif de la personne, un test génétique est recommandé chez les apparentés du premier degré7).
Il existe des rapports limités indiquant que l’association d’une faible dose d’isotrétinoïne et d’interféron alpha-2a a freiné l’apparition de nouvelles tumeurs cutanées et viscérales7)4). Chez les patients immunodéprimés, des cas montrent qu’un passage du tacrolimus à un inhibiteur de mTOR (sirolimus) a contribué à freiner la formation tumorale8).
L’exérèse avec une marge de sécurité d’au moins 3 mm est la base du traitement. Dans les zones importantes sur les plans esthétique et fonctionnel, la chirurgie micrographique de Mohs est recommandée pour minimiser le risque de récidive5). La reconstruction se fait selon l’importance du défaut tarsal (de la simple suture à la procédure de Cutler-Beard), et pour les lésions intraépithéliales (extension pagétoïde), des gouttes ophtalmiques de mitomycine C à 0,04 % sont aussi une option.
Les gènes de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) reconnaissent et réparent les mésappariements de bases lors de la réplication de l’ADN7). Lorsque ces gènes sont inactivés, des erreurs s’accumulent dans les régions microsatellitaires (courtes séquences répétées de bases dans le génome), entraînant une instabilité microsatellitaire7)10). Lorsque l’instabilité microsatellitaire touche des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur, un cancer se développe10).
Le gène MSH6 se situe près de MSH2 sur le bras court du chromosome 2. Il intervient uniquement dans la réparation des répétitions mononucléotidiques et ne répare pas les répétitions dinucléotidiques, ce qui le rend difficile à détecter avec les panels standard d’instabilité des microsatellites6). Pour rechercher les mutations de MSH6, un panel de cinq marqueurs mononucléotidiques (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22) est recommandé6).
La délétion du gène EPCAM entraîne un silençage épigénétique du promoteur de MSH2, provoquant la perte de la protéine MSH2 et une instabilité microsatellitaire élevée6).
Dans le carcinome sébacé, une perte de deux récepteurs rétinoïdes, RXR-β et RXR-γ, peut survenir3). Cela constitue l’une des bases théoriques de l’intervention préventive par isotrétrinoïne (un rétinoïde).
Les inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus et ciclosporine) altèrent la surveillance immunitaire et favorisent la progression tumorale chez les patients atteints du syndrome de Muir-Torre8). Les inhibiteurs de mTOR (sirolimus) sont censés réduire la formation de tumeurs en inhibant la voie mTOR8).
Plusieurs études ont souligné les limites de l’algorithme actuel qui repose uniquement sur l’immunohistochimie comme base diagnostique.
La série de cas de Cohen et Kurzrock (2023) a rapporté un cas où les quatre protéines présentaient une expression normale en immunohistochimie malgré une mutation germinale de MLH1 confirmée10). Roberts et al. ont rapporté une immunohistochimie normale (faux négatif) chez 15 % des patients atteints du syndrome de Muir-Torre, Everett et al. ont rapporté une immunohistochimie faussement négative chez 44 % des patients présentant des mutations germinales confirmées, et Nguyen et al. ont rapporté une immunohistochimie faussement négative dans 1 cas sur 11 (9 %)10). En outre, Aziz et al. ont confirmé une immunohistochimie faussement négative dans 14 échantillons de lésions cutanées sur 253 (5,5 %) chez des patients atteints d’un syndrome de Lynch confirmé10).
Ces résultats suggèrent que les tests génétiques germinaux devraient être réalisés en parallèle avec l’immunohistochimie, le test d’instabilité microsatellitaire et le séquençage de nouvelle génération dès l’évaluation initiale des tumeurs sébacées10).
Dans le test d’instabilité microsatellitaire, des faux négatifs ont également été rapportés à 28 % avec la méthode pentaplex PCR et à 10 % avec une méthode améliorée à 7 marqueurs10). Le développement de panels d’instabilité microsatellitaire plus sensibles se poursuit.
Tetzlaff et al. ont rapporté avoir trouvé des mutations génétiques cliniquement actionnables (mutations pouvant relever de thérapies ciblées) dans 52 % des carcinomes sébacés10). Des mutations NOTCH1/NOTCH2 ont également été récemment identifiées dans des tumeurs sébacées associées au syndrome de Muir-Torre (Simic et al.)10).
Le carcinome rénal est rare chez les patients atteints du syndrome de Lynch/syndrome de Muir-Torre, et seuls 26 cas ont été rapportés dans la littérature6). Le type à cellules claires est le plus fréquent, mais des formes papillaires (type 1/2) ont également été rapportées.
Yang et al. (2021) ont rapporté un cas de carcinome rénal papillaire et d’adénocarcinome du côlon survenant simultanément chez un homme de 85 ans atteint du syndrome de Muir-Torre et porteur d’une variante pathogène germinale de MSH66). Ils ont souligné que les mutations de MSH6 donnent facilement des faux négatifs sur le panel habituel d’instabilité des microsatellites à 5 marqueurs et qu’un panel dédié aux marqueurs mononucléotidiques est nécessaire.
Savoia et al. (2024) ont passé en revue la dermoscopie chez 34 cas de carcinome sébacé extraoculaire et ont proposé les « zones rouge laiteux » comme nouveau signe diagnostique, observé dans 47%2). L’ajout de ce signe aux caractéristiques diagnostiques classiques (zones jaunes et vaisseaux polymorphes) pourrait améliorer le dépistage précoce par les dermatologues et les ophtalmologistes.
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