ミュア・トール症候群

ひとめでわかるポイント

ミュア・トール症候群（Muir-Torre syndrome, MTS）はリンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌、HNPCC）の亜型であり、皮膚脂腺腫瘍と内臓悪性腫瘍を合併する常染色体顕性遺伝疾患である。
原因はDNAミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）遺伝子（主にMSH2、次いでMLH1）の生殖細胞系列変異であり、MSH2変異が約90%を占める。
眼瞼の脂腺癌は全眼瞼腫瘍の0.2〜0.7%と稀だが、霰粒腫と誤認されやすく診断が遅れやすい（仮面症候群）。
皮膚病変は内臓癌の発見の契機となりうる：約22%の脂腺腫瘍は内臓悪性腫瘍に先行して出現する。
Mayoのミュア・トール症候群リスクスコア2点以上の場合は生殖細胞系列のミスマッチ修復遺伝子検査が推奨される。
確定診断のゴールドスタンダードは生殖細胞系列遺伝子検査であり、免疫組織化学のみでは偽陰性が生じうる（最大44%）。
治療は皮膚腫瘍の切除（モース顕微鏡手術を含む）と内臓サーベイランスを組み合わせた包括的管理が基本である。

1. ミュア・トール症候群とは

ミュア・トール症候群は、リンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌）の亜型（表現型バリアント）である。少なくとも1つの皮膚脂腺腫瘍と少なくとも1つの内臓悪性腫瘍の合併を特徴とする。

1967年にMuir、1968年にTorreが独立して報告し、1981年にLynchらが脂腺腫瘍と大腸癌の関連を特徴づけた¹⁰⁾。1982年にミュア・トール症候群の名称が提案された¹⁰⁾。

原因はDNAミスマッチ修復遺伝子（MSH2, MLH1, MSH6, PMS2）の生殖細胞系列変異である。常染色体顕性（優性）遺伝形式をとる。リンチ症候群患者の9.2%に認められる。男女比は3:2で男性優位であり³⁾、悪性腫瘍の発症年齢は23〜89歳（中央値53歳）である⁸⁾。

ミュア・トール症候群には2つの亜型が報告されている⁷⁾。

I型（65%）：ミスマッチ修復遺伝子（主にMSH2）の生殖細胞系列変異、マイクロサテライト不安定性高頻度（MSI-H）陽性、早期発症
II型（35%）：MYH（MUTYH）遺伝子の両アレル変異、マイクロサテライト不安定性なし、常染色体劣性遺伝、遅発性

固形臓器移植後（特に腎移植後）やタクロリムス・シクロスポリンによる免疫抑制下で、潜在性のミュア・トール症候群が顕在化した例が報告されている⁸⁾。

Q ミュア・トール症候群はどのくらいまれな疾患か？

リンチ症候群患者の約9.2%に認められる稀な遺伝性腫瘍症候群である。男女比は3:2、悪性腫瘍の発症中央値は53歳。I型（65%）とII型（35%）があり、前者がミスマッチ修復遺伝子変異を伴う主要型である⁷⁾。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

眼瞼・顔面・体幹に好発する、無痛性で緩徐に増大するピンク色または黄色の丘疹・結節が典型的な初発症状である。中心臍窩や潰瘍形成を伴うことがある。

眼瞼の脂腺癌は霰粒腫と誤認されやすく、切開後に再発増大を繰り返す「仮面症候群」を呈することが特徴的である。ミュア・トール症候群では孤発性（頭頸部優位）と異なり、体幹への腫瘍発生が多い傾向がある¹⁾。

口腔粘膜のFordyce granules（異所性脂腺）を伴うことがある⁷⁾。

臨床所見

ミュア・トール症候群関連の皮膚腫瘍は3型に大別される。

脂腺腺腫（68%）

外観：肉質の黄色丘疹/結節。潰瘍・臍窩あり/なし⁷⁾

病理：成熟した脂腺細胞主体。桑実状細胞（粗い空胞状細胞質と星状核）、上皮膜抗原（EMA）陽性

特徴：最も頻度が高いMTS関連皮膚腫瘍

脂腺癌（30%）

外観：黄色調で表面不整の結節性腫瘤。腫瘍血管を伴い易出血性。上眼瞼に好発

病理：細胞異型、高有糸分裂活性、浸潤性増殖、パジェット様進展（瞼球結膜上皮内への腫瘍細胞のシート状拡大）

予後：局所再発率9〜36%、遠隔転移率3〜25%（耳下腺・肝・肺・骨）³⁾

脂腺上皮腫（27%）

定義：sebaceoma。脂腺腺腫の亜型で、50%以上が基底細胞様上皮細胞で構成される

外観：丘疹〜結節性病変

意義：単独発見でもミュア・トール症候群のサーベイランスを考慮する

眼瞼脂腺癌の発生率は全眼瞼腫瘍の0.2〜0.7%と稀だが悪性度が高い³⁾。脂腺癌全体の発生率は年間1〜2/100万人であり、80%が頭頸部に発生し、そのうち半数が眼周囲である⁹⁾。腫瘍サイズが15 mmを超えると局所リンパ節転移リスクが増大する。

ダーモスコピー所見（脂腺癌34例のレビュー）²⁾：

黄色：30/34例（88.2%）—最も高頻度
多形性血管：26/34例（76.4%）
乳白赤色領域：16/34例（47%）—新たな診断的特徴として提案
潰瘍形成：16/34例（47%）
痂皮：10/34例（29.4%）

内臓悪性腫瘍の発生パターン：56%は皮膚病変に先行して内臓癌が発症し、22%は脂腺腫瘍が先行し、6%が同時発症である⁸⁾。約50%のミュア・トール症候群患者が2つ以上の内臓悪性腫瘍を発症する⁸⁾。

3. 原因とリスク要因

遺伝的背景

ミュア・トール症候群の主因はミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異である。

遺伝子	ミュア・トール症候群における変異頻度	特徴
MSH2	約90%	ミュア・トール症候群に特徴的（リンチ症候群全体では均等分布）
MLH1	約10%	孤発性癌との鑑別にBRAF V600E検索が有用
MSH6	まれ	モノヌクレオチドリピートのみ関与⁶⁾
PMS2	まれ	—

ミュア・トール症候群II型ではMYH（MUTYH）遺伝子の両アレル変異が原因で、塩基除去修復（base excision repair）経路の障害によりマイクロサテライト不安定性を伴わない⁷⁾。EPCAM遺伝子欠失によるMSH2のエピジェネティックサイレンシングもまれに原因となる⁶⁾。

環境的・医原性リスク

免疫抑制状態がミュア・トール症候群の顕在化を促すことが知られている⁸⁾。

カルシニューリン阻害薬（タクロリムス・シクロスポリン）：腫瘍監視機構の抑制により潜在性のミュア・トール症候群を顕在化させる
mTOR阻害薬（シロリムス）への変更：腎移植後のミュア・トール症候群患者でタクロリムスからシロリムスへの切り替えにより新規脂腺腫瘍の出現が抑制された報告がある⁸⁾

Q 免疫抑制薬を使用している患者はミュア・トール症候群のリスクが高いか？

固形臓器移植後のタクロリムス・シクロスポリン使用で潜在性のミュア・トール症候群が顕在化する報告がある⁸⁾。mTOR阻害薬（シロリムス）への変更で新規腫瘍の抑制が得られた例もあり、移植後患者で皮膚脂腺腫瘍を発見した場合はミュア・トール症候群を積極的に疑うべきである。

4. 診断と検査方法

臨床診断基準

診断は以下の2条件の充足による：

少なくとも1つの脂腺腫瘍（腺腫・上皮腫・癌のいずれか）
少なくとも1つの内臓悪性腫瘍

脂腺増殖症単独では第1基準を満たさない点に注意する。

Mayoのミュア・トール症候群リスクスコア

スコア2点以上でミスマッチ修復遺伝子検査が推奨される¹⁾⁴⁾。

項目	点数
診断時年齢60歳未満	1点
脂腺腫瘍が2つ以上	2点
Lynch関連癌の個人歴	1点
Lynch関連癌の家族歴	1点

参考データ：スコア3点以上では28/29名がミュア・トール症候群確定、スコア2点では12/20名がミュア・トール症候群確定、スコア0〜1点では0/39名であった¹⁾。

検査法の選択と限界

診断アルゴリズムは免疫組織化学 → マイクロサテライト不安定性検査 → 次世代シーケンシング → 生殖細胞系列検査の順に進める⁷⁾。

免疫組織化学：MLH1, MSH2, MSH6, PMS2の4蛋白の発現を評価する。染色消失はその遺伝子産物の消失を示唆する。ただし偽陰性が存在する：Roberts et al.はミュア・トール症候群患者の15%で免疫組織化学正常、Everett et al.は生殖細胞系列変異確認患者の44%で免疫組織化学偽陰性と報告した¹⁰⁾。免疫組織化学では体細胞変異と生殖細胞系列変異の区別もできない。
マイクロサテライト不安定性検査：5マーカー中2つ以上陽性でマイクロサテライト不安定性高頻度。ペンタプレックスPCR法で28%、改良7配列法で10%の偽陰性が生じる¹⁰⁾。
次世代シーケンシング：腫瘍内の遺伝子異常同定に有用だが、体細胞/生殖細胞系列変異の区別は不可¹⁰⁾。
生殖細胞系列遺伝子検査：血液・唾液・正常皮膚から評価する確定診断のゴールドスタンダード¹⁰⁾。免疫組織化学やマイクロサテライト不安定性検査の結果にかかわらず、脂腺腫瘍の初回評価時から実施することが推奨されている。
BRAF V600E変異検索：孤発性大腸癌の85%にBRAF変異を認めるが、リンチ症候群関連ではまれ。孤発性との鑑別に有用¹⁾。なお孤発性大腸癌の15%でMLH1プロモーターのメチル化によるMLH1消失が生じるため、免疫組織化学でMLH1消失があってもミュア・トール症候群と直結しない点に注意¹⁾。

眼科的評価

マッピング生検：脂腺癌の病変の広がり判定のため、眼瞼皮膚と瞼球結膜を複数箇所生検する。
画像検査：眼瞼腫瘍が大きい場合、頭頸部CT/MRIで局所転移を確認する。
病理組織学的評価：桑実状細胞（粗い空胞状細胞質と星状核）、上皮膜抗原陽性が特徴。脂腺癌では細胞異型・高有糸分裂活性・浸潤性増殖・パジェット様進展を確認する。

鑑別診断：MUTYH関連ポリポーシス、家族性大腸腺腫症/ガードナー症候群、カウデン症候群、結節性硬化症、ファーガソン・スミス症候群、ブルック・シュピーグラー症候群、基底細胞母斑症候群

Q 脂腺腫瘍を発見した場合、どのような検査を受けるべきか？

Mayoのミュア・トール症候群スコアを計算し、2点以上であればミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列検査が推奨される¹⁾⁴⁾。まず免疫組織化学でミスマッチ修復蛋白4種を評価し、続いてマイクロサテライト不安定性検査、必要に応じて次世代シーケンシングと生殖細胞系列検査を行う。免疫組織化学に偽陰性が生じうるため、臨床的に強く疑う場合は生殖細胞系列検査を初回から実施することが望ましい¹⁰⁾。

5. 標準的な治療法

皮膚腫瘍の治療

良性脂腺腫瘍（腺腫・上皮腫）

完全切除またはcryotherapy（凍結療法）が選択される⁷⁾。

脂腺癌

広範局所切除またはモース顕微鏡手術が基本である⁵⁾⁷⁾。

モース顕微鏡手術：100%のマージン評価が可能であり、再発リスクを最小化できる。美容的・機能的に重要な部位（眼瞼など）では特に推奨される⁵⁾。
眼瞼脂腺癌：安全域3 mm以上で切除する。腫瘍サイズと切除範囲に応じた再建術を計画する。

眼瞼再建（切除範囲に応じた術式の選択）：

瞼板欠損1/3以下：単純縫縮や局所皮弁で再建可能
後葉再建：粘膜付き硬口蓋、鼻中隔軟骨、耳介軟骨＋口唇粘膜を使用
広範切除後：スイッチフラップ、Cutler-Beard法³⁾

パジェット様進展（上皮内限局）への対応：マイトマイシンC 0.04%点眼（1日4回、1週点眼1週休薬を2〜3クール）が選択肢となる（保険適用外）。

放射線療法：補助療法として、または根治切除に耐えられない高齢・全身状態不良の患者に使用される。単独では再発率が高い⁷⁾。

内臓悪性腫瘍の治療

大腸癌：標準的外科治療＋化学療法（病期に応じて）
転移・進行例：FOLFOX化学療法（オキサリプラチン 85 mg/m²、ロイコボリン 400 mg/m²、5-フルオロウラシル 400 mg/m² ボーラス＋2400 mg/m² 46時間持続静注）×12サイクル⁸⁾

サーベイランス（多臓器スクリーニング）

皮膚・眼

皮膚全身検診：年1回¹⁾⁴⁾

眼科的評価：脂腺腫瘍の経過観察を含む

消化管

大腸内視鏡：20〜25歳（または家族最若年発症の5年前）から1〜2年毎¹⁾⁴⁾

上部消化管内視鏡：30〜35歳から2〜3年毎（胃癌家族歴がある場合）¹⁾⁴⁾

泌尿生殖器

骨盤内診・経膣超音波・子宮内膜生検：女性は30〜35歳から年1回⁴⁾

尿検査・尿細胞診：30〜35歳から年1回¹⁾⁴⁾

前立腺検査（男性）：年1回

神経学的症状出現時は低閾値で頭部画像検査を施行する。

遺伝カウンセリング：本人の確定診断後、第一度近親者への遺伝子検査を推奨する⁷⁾。

予防的薬物療法（報告例）

低用量イソトレチノイン＋インターフェロンα-2aの併用が皮膚・内臓腫瘍の新規発生を抑制したとする限定的な報告がある⁷⁾⁴⁾。免疫抑制患者ではタクロリムスからmTOR阻害薬（シロリムス）への変更が腫瘍形成抑制に寄与した例がある⁸⁾。

Q 眼瞼の脂腺癌はどのように治療されるか？

安全域3 mm以上での切除が基本である。美容的・機能的に重要な部位ではモース顕微鏡手術が再発リスク最小化の観点から推奨される⁵⁾。瞼板欠損量に応じた再建術（単純縫縮〜Cutler-Beard法）を行い、上皮内病変（パジェット様進展）にはマイトマイシンC 0.04%点眼も選択肢となる。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

ミスマッチ修復遺伝子とマイクロサテライト不安定性

ミスマッチ修復遺伝子（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）はDNA複製時の塩基ミスマッチを認識・修復する機能を担う⁷⁾。これらの遺伝子が不活化されると、マイクロサテライト領域（ゲノム内の短い反復塩基配列）にエラーが蓄積し、マイクロサテライト不安定性が生じる⁷⁾¹⁰⁾。マイクロサテライト不安定性が癌遺伝子・腫瘍抑制遺伝子に及ぶことで発癌に至る¹⁰⁾。

I型とII型の分子機序

I型（65%）：MSH2の生殖細胞系列変異が最多。マイクロサテライト不安定性高頻度を示す。正常な対立遺伝子の後天的消失（セカンドヒット）により腫瘍が発生する（Knudsonの2ヒット説）⁷⁾。
II型（35%）：MYH（MUTYH）遺伝子の両アレル不活化が原因。MYHは8-オキソグアニンによるDNA損傷を修復する塩基除去修復経路に属し、マイクロサテライト不安定性は生じない⁷⁾。

遺伝子別の特徴

MSH6遺伝子は2番染色体短腕のMSH2近傍に位置する。モノヌクレオチドリピートの修復のみに関与し、ジヌクレオチドリピートは修復しないため、通常のマイクロサテライト不安定性パネルでは検出されにくい⁶⁾。MSH6変異の検索には5種のモノヌクレオチドマーカー（NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22）パネルが推奨される⁶⁾。

EPCAM遺伝子の欠失はMSH2プロモーターのエピジェネティックサイレンシングをもたらし、MSH2蛋白消失とマイクロサテライト不安定性高頻度を引き起こす⁶⁾。

脂腺分化と発癌の関係

脂腺癌ではRXR-β、RXR-γの2つのレチノイド受容体の消失が生じうる³⁾。これがイソトレチノイン（レチノイド）による予防的介入の理論的根拠の一つとされている。

免疫抑制と腫瘍進行

カルシニューリン阻害薬（タクロリムス・シクロスポリン）は免疫監視機構を障害し、ミュア・トール症候群患者での腫瘍進行を促進する⁸⁾。mTOR阻害薬（シロリムス）はmTOR経路を抑制することで腫瘍形成を減少させると考えられる⁸⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

免疫組織化学の偽陰性問題と生殖細胞系列検査の再評価

免疫組織化学のみを診断根拠とする現行アルゴリズムの限界が複数の研究で指摘されている。

Cohen and Kurzrockのケースシリーズ（2023）は、MLH1の生殖細胞系列変異が確認されているにもかかわらず免疫組織化学で4蛋白とも正常発現を示した症例を報告した¹⁰⁾。Roberts et al.はミュア・トール症候群患者の15%で免疫組織化学正常（偽陰性）、Everett et al.は生殖細胞系列変異確認患者の44%で免疫組織化学偽陰性、Nguyen et al.は11例中1例（9%）で免疫組織化学偽陰性を報告している¹⁰⁾。さらにAziz et al.はリンチ症候群確認患者の皮膚病変253検体中14検体（5.5%）で免疫組織化学偽陰性を確認した¹⁰⁾。

これらの知見から、脂腺腫瘍の初回評価時から免疫組織化学／マイクロサテライト不安定性検査／次世代シーケンシングと並行して生殖細胞系列遺伝子検査を行うことが提言されている¹⁰⁾。

マイクロサテライト不安定性検査の精度向上

マイクロサテライト不安定性検査においてもペンタプレックスPCR法で28%、改良7配列法で10%の偽陰性が報告されている¹⁰⁾。より感度の高いマイクロサテライト不安定性パネルの開発が継続されている。

次世代シーケンシングによる精密腫瘍学

Tetzlaff et al.は脂腺癌の52%で臨床的にアクショナブルな遺伝子変異（標的療法の対象となりうる変異）を発見したと報告した¹⁰⁾。NOTCH1/NOTCH2変異がミュア・トール症候群関連脂腺腫瘍で新たに同定されている（Simic et al.）¹⁰⁾。

リンチ症候群／ミュア・トール症候群関連腎細胞癌

リンチ症候群／ミュア・トール症候群患者における腎細胞癌の発症は稀であり、文献上26例のみが報告されている⁶⁾。淡明細胞型が最多であるが、乳頭型（Type 1/2）の報告もある。

Yang et al.（2021）は、85歳男性のMSH6生殖細胞系列病的バリアントを有するミュア・トール症候群患者において乳頭型腎細胞癌と結腸腺癌の同時発症例を報告した⁶⁾。MSH6変異では通常の5マーカーマイクロサテライト不安定性パネルで偽陰性になりやすく、モノヌクレオチドマーカー専用パネルが必要であることを強調している。

ダーモスコピーの診断的価値

Savoia et al.（2024）は眼外脂腺癌34例のダーモスコピーをレビューし、「乳白赤色領域（milky red areas）」が47%に認められ、新たな診断的特徴として追加提案した²⁾。従来の診断的特徴（黄色・多形性血管）に加えることで、皮膚科医・眼科医による早期発見の精度向上が期待される。

8. 参考文献

Bagga E, Innes D, Leung E. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122.
Savoia F, Medri M, Melandri D, et al. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16:9832.
Ranelović K, Iveković R, Zrinšak O, et al. Sebaceous carcinoma of the eyelid and Muir-Torre syndrome. Acta Clin Croat. 2023;62:731-734.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, et al. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, et al. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, et al. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. J Kidney Cancer VHL. 2021;8(2):8-19.
Sheth R, Menon P, Malik D. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim アカントアメーバ角膜炎, et al. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642.
Bui A, Shah S, Winston N, et al. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103.
Cohen PR, Kurzrock R. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975.