متلازمة موير-تور هي أحد الأنماط الفرعية (متغير ظاهري) لمتلازمة لينش (سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي). وتتميز بوجود ورم غدي دهني جلدي واحد على الأقل مع ورم خبيث حشوي واحد على الأقل.
تم الإبلاغ عنها بشكل مستقل من قبل Muir في 1967 ومن قبل Torre في 1968، ووصّف Lynch وآخرون الارتباط بين الأورام الدهنية والسرطان القولوني المستقيمي في 198110). واقتُرح اسم متلازمة موير-تور في 198210).
السبب هو طفرات الخط الجرثومي في جينات إصلاح عدم التطابق في DNA (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2). وتورث بنمط جسدي سائد. وتوجد لدى 9.2% من مرضى متلازمة لينش. نسبة الذكور إلى الإناث 3:2 مع غلبة للذكور3)، ويتراوح عمر بدء الخباثة من 23 إلى 89 سنة (الوسيط 53 سنة)8).
سُجل نوعان فرعيان7).
سُجلت حالات أصبحت فيها متلازمة موير-تور الكامنة واضحة بعد زرع عضو صلب (خاصة بعد زرع الكلية) أو تحت كبت مناعي باستخدام تاكروليموس أو سيكلوسبورين8).
هي متلازمة أورام وراثية نادرة تُشاهد لدى نحو 9.2% من مرضى متلازمة لينش. نسبة الذكور إلى الإناث 3:2، والوسيط العمري لبدء الخباثة هو 53 سنة. يوجد النوع I (65%) والنوع II (35%)، ويُعد الأول النوع الرئيسي المرتبط بطفرات جينات إصلاح عدم التطابق7).
العرض الأولي النموذجي هو حطاطات وعُقيدات وردية أو صفراء غير مؤلمة تنمو ببطء، وغالبًا ما تظهر على الجفون والوجه والجذع. وقد تترافق مع تقعر مركزي أو تقرح.
غالبًا ما يُخطَأ في تشخيص سرطان الغدد الدهنية في الجفن على أنه شالازيون، ومن سماته أن يظهر على شكل متلازمة التمويه، مع تكرر الظهور وزيادة الحجم بعد الشق. وعلى خلاف الحالات المتفرقة (التي تميل إلى إصابة الرأس والرقبة)، يميل متلازمة موير-تور إلى حدوث أورام أكثر في الجذع1).
قد يترافق مع حبيبات فوردايس (غدد دهنية شاذة الموضع) في الغشاء المخاطي الفموي7).
تُقسَّم الأورام الجلدية المرتبطة بمتلازمة موير-تور إلى ثلاثة أنواع بشكل عام.
الورم الغدي الدهني (68%)
المظهر: حطاطات/عُقيدات صفراء لحمية. مع أو بدون تقرح/تقعر مركزي7)
النسيج المرضي: يغلب عليه وجود خلايا دهنية ناضجة. خلايا شبيهة بالمورولا (خلايا ذات سيتوبلازم فجوي خشن ونوى نجمية)، إيجابي لمستضد الغشاء الظهاري (EMA)
الميزات: أكثر الأورام الجلدية شيوعًا المرتبطة بـ MTS
سرطان الغدد الدهنية (30%)
المظهر: كتلة عقدية مائلة إلى الصفرة ذات سطح غير منتظم. ترافقها أوعية ورمية وتميل إلى النزف بسهولة. شائعة في الجفن العلوي
المرضية: شذوذ خلوي، نشاط انقسامي مرتفع، نمو ارتشاحي، انتشار باجيتّي الشكل (امتداد صفائحي لخلايا الورم إلى ظهارة الملتحمة الجفنية)
الإنذار: معدل النكس الموضعي 9–36%، ومعدل النقائل البعيدة 3–25% (النكفية، الكبد، الرئة، العظم)3)
السِّباسيوما (27%)
التعريف: sebaceoma. نوع فرعي من الورم الغدي الدهني، يتكون أكثر من 50% منه من خلايا ظهارية شبيهة بالخلايا القاعدية
المظهر: آفة حطاطية إلى عقدية
الأهمية: حتى إذا اكتُشف منفردًا، ينبغي التفكير في المراقبة لمتلازمة موير-تورّي
سرطان الغدد الدهنية في الجفن نادر، إذ تبلغ نسبته 0.2–0.7% من جميع أورام الجفن، لكنه عالي الخباثة3). يبلغ معدل حدوث سرطان الغدد الدهنية الإجمالي 1–2 لكل مليون شخص سنويًا؛ 80% منه يحدث في الرأس والرقبة، ونصفه في المنطقة حول العين9). يزداد خطر انتقاله إلى العقد اللمفاوية المحلية عندما يتجاوز حجم الورم 15 مم.
النتائج الجلدية بالمنظار (مراجعة 34 حالة من سرطان الغدد الدهنية)2):
نمط حدوث الأورام الخبيثة الحشوية: في 56% من الحالات ظهر السرطان الداخلي قبل الآفات الجلدية، وفي 22% ظهر قبل الأورام الدهنية، وفي 6% حدثا في الوقت نفسه8). نحو 50% من مرضى متلازمة موير-تورِي يصابون باثنين أو أكثر من الأورام الخبيثة الحشوية8).
السبب الرئيسي لمتلازمة موير-تورِي هو الطفرات الجرمية في جينات إصلاح عدم التطابق.
| الجين | معدل الطفرة في متلازمة موير-تورِي | السمات |
|---|---|---|
| MSH2 | حوالي 90% | مميز لمتلازمة موير-تورِي (توزع متساوٍ في متلازمة لينش بشكل عام) |
| MLH1 | حوالي 10% | يفيد اختبار BRAF V600E في التمييز عنه عن السرطان المتفرّق |
| MSH6 | نادر | تشارك فيها تكرارات أحادية النوكليوتيد فقط6) |
| PMS2 | نادر | — |
في متلازمة موير-تور النوع الثاني، تكون المتغيرات ثنائية الأليل في جين MYH (MUTYH) هي السبب، ولا يحدث عدم استقرار السواتل الدقيقة بسبب خلل في مسار إصلاح استئصال القواعد (base excision repair)7). كما أن التثبيط اللاجيني لـ MSH2 الناتج عن حذف جين EPCAM قد يكون سببًا نادرًا أيضًا6).
من المعروف أن تثبيط المناعة يعزز ظهور متلازمة موير-تور8).
توجد تقارير تفيد بأن استخدام تاكروليموس أو سيكلوسبورين بعد زراعة الأعضاء الصلبة قد يكشف متلازمة موير-توري الكامنة8). كما توجد حالات أدى فيها التحول إلى مثبط mTOR (سيروليموس) إلى تثبيط ظهور أورام جديدة، لذلك ينبغي الاشتباه بقوة في متلازمة موير-توري عند العثور على ورم دهني جلدي لدى مريض بعد الزراعة.
يُشخَّص المرض عند استيفاء الشرطين التاليين:
لاحظ أن فرط تنسج الغدد الدهنية وحده لا يفي بالمعيار الأول.
يوصى بإجراء اختبار جينات إصلاح عدم التطابق عند الحصول على درجة 2 أو أكثر1)4).
| البند | النقاط |
|---|---|
| العمر عند التشخيص أقل من 60 عامًا | نقطة واحدة |
| ورمانات دهنية اثنان أو أكثر | نقطتان |
| تاريخ شخصي لسرطان مرتبط بمتلازمة لينش | نقطة واحدة |
| تاريخ عائلي لسرطان مرتبط بمتلازمة لينش | نقطة واحدة |
بيانات مرجعية: عند درجة 3 فأكثر، تأكدت متلازمة موير-تورّي لدى 28 من 29؛ وعند الدرجة 2، لدى 12 من 20؛ وعند الدرجتين 0–1، لدى 0 من 391).
تسير الخوارزمية التشخيصية بالترتيب التالي: الكيمياء المناعية النسيجية → اختبار عدم الاستقرار الميكروساتليتي → التسلسل الجيني من الجيل التالي → فحص الخط الجرثومي7).
التشخيص التفريقي: داء البوليبات المرتبط بـ MUTYH، داء السلائل الغدي العائلي/متلازمة غاردنر، متلازمة كاودن، التصلب الحدبي، متلازمة فرغوسون-سميث، متلازمة بروك-شبيغلر، متلازمة الوحمة القاعدية الخلوية
احسب درجة Mayo لمتلازمة موير-توري؛ وإذا كانت نقطتين أو أكثر، فيُنصح بإجراء الفحص الجيني للخط الجرثومي لجينات إصلاح عدم التطابق1)4). أولًا، تُقيَّم البروتينات الأربع لإصلاح عدم التطابق باستخدام الكيمياء المناعية النسيجية، ثم يُجرى اختبار عدم استقرار الميكروساتلايت، وعند الحاجة يُجرى تسلسل الجيل التالي والفحص الجيني للخط الجرثومي. ولأن الكيمياء المناعية النسيجية قد تعطي نتائج سلبية كاذبة، فإذا كان الاشتباه السريري قويًا فمن الأفضل إجراء الفحص الجيني للخط الجرثومي من البداية10).
يُختار الاستئصال الكامل أو العلاج بالتبريد7).
الاستئصال الموضعي الواسع أو جراحة موس المجهرية هو الأساس5)7).
ترميم الجفن (يُختار الإجراء بحسب مدى الاستئصال):
التدبير في الامتداد الشبيه بمرض باجيت (المحدود داخل الظهارة): يمكن أن تكون قطرات ميتوميسين C العينية 0.04% (4 مرات يوميًا، أسبوع استعمال يليه أسبوع توقف، لمدة 2 إلى 3 دورات) خيارًا (غير مشمول بالتأمين).
العلاج الإشعاعي: يُستخدم كعلاج مساعد، أو لدى المرضى المسنين أو ذوي الحالة العامة السيئة الذين لا يتحملون الاستئصال الشافي. وعند استخدامه وحده تكون نسبة النكس مرتفعة7).
الجلد والعينان
فحص الجلد لكامل الجسم: مرة واحدة سنويًا1)4)
تقييم عيني: بما في ذلك متابعة أورام الغدد الدهنية
الجهاز الهضمي
تنظير القولون: بدءًا من عمر 20–25 عامًا (أو قبل 5 سنوات من أصغر عمر لبدء المرض في العائلة)، كل 1–2 سنة1)4)
تنظير الجهاز الهضمي العلوي: بدءًا من عمر 30–35 عامًا، كل 2–3 سنوات (إذا كان هناك تاريخ عائلي لسرطان المعدة)1)4)
الجهاز البولي التناسلي
الفحص الحوضي، والألتراساوند عبر المهبل، وخزعة بطانة الرحم: للنساء مرة واحدة سنويًا بدءًا من عمر 30–35 عامًا4)
تحليل البول وفحص خلايا البول: مرة واحدة سنويًا بدءًا من عمر 30–35 عامًا1)4)
فحص البروستاتا (الرجال): مرة واحدة سنويًا
إذا ظهرت أعراض عصبية، فينبغي إجراء تصوير للرأس دون تردد.
الاستشارة الوراثية: بعد التشخيص المؤكد للشخص، يُوصى بإجراء فحص جيني للأقارب من الدرجة الأولى7).
توجد تقارير محدودة تفيد بأن الجمع بين الإيزوتريتينوين بجرعة منخفضة والإنترفيرون ألفا-2a قد ثبّط ظهور أورام جديدة في الجلد والأعضاء الداخلية7)4). لدى المرضى المثبطين مناعيًا، توجد حالات أدى فيها التحول من تاكروليموس إلى مثبط mTOR (سيروليموس) إلى المساعدة في تثبيط تكوّن الأورام8).
الاستئصال مع هامش أمان لا يقل عن 3 مم هو الأساس. في المناطق المهمة تجميليًا ووظيفيًا، تُوصى جراحة موس الميكروغرافية من أجل تقليل خطر النكس5). يُجرى الترميم وفقًا لمدى عيب الصفيحة الجفنية (من الإغلاق البسيط إلى طريقة كوتلر-بيرد)، أما الآفات داخل الظهارة (الانتشار الشبيه ببادجيت)، فتُعد قطرات ميتوميسين C بتركيز 0.04% خيارًا أيضًا.
جينات إصلاح عدم التطابق (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) تتعرف على أخطاء تطابق القواعد وتصلحها أثناء تضاعف الـDNA7). عندما تُعطَّل هذه الجينات، تتراكم الأخطاء في مناطق الميكروساتيلايت (تسلسلات قواعد قصيرة متكررة في الجينوم)، مما يؤدي إلى عدم استقرار الميكروساتيلايت7)10). وعندما يؤثر عدم استقرار الميكروساتيلايت في الجينات المسرطنة والجينات الكابحة للورم، يتطور السرطان10).
يقع جين MSH6 بالقرب من MSH2 على الذراع القصيرة للكروموسوم 2. يشارك فقط في إصلاح التكرارات أحادية النوكليوتيد ولا يصلح التكرارات ثنائية النوكليوتيد، لذلك يصعب كشفه باستخدام لوحات عدم استقرار الميكروساتلايت القياسية6). وللبحث عن طفرات MSH6، يُوصى بلوحة من خمسة واسمات أحادية النوكليوتيد (NR21 وBAT25 وBAT26 وNR24 وNR22)6).
يؤدي حذف جين EPCAM إلى إسكات فوق جيني لمحفز MSH2، مما يسبب فقدان بروتين MSH2 وحدوث عدم استقرار ميكروساتلايت مرتفع6).
في سرطان الغدة الدهنية، قد يحدث فقدان لمستقبلي الريتينويد RXR-β وRXR-γ3). ويُعد ذلك أحد الأسس النظرية للتدخل الوقائي بالإيزوتريتينوين (وهو من الريتينويدات).
تُضعف مثبطات الكالسينيورين (تاكروليمس وسيكلوسبورين) آلية المراقبة المناعية، وتُعزز تقدم الأورام لدى مرضى متلازمة موير-توري8). ويُعتقد أن مثبطات mTOR (سيروليمس) تقلل تكوّن الأورام عبر تثبيط مسار mTOR8).
أشارت عدة دراسات إلى حدود الخوارزمية الحالية التي تعتمد على الكيمياء المناعية وحدها كأساس للتشخيص.
أفاد تسلسل الحالات الذي أعدّه Cohen وKurzrock (2023) بحالة أظهرت فيها البروتينات الأربع تعبيرًا طبيعيًا في الكيمياء المناعية رغم تأكيد طفرة جرثومية في MLH110). وأفاد Roberts وآخرون بوجود كيمياء مناعية طبيعية (سلبية كاذبة) لدى 15% من مرضى متلازمة Muir-Torre، وأفاد Everett وآخرون بوجود سلبية كاذبة في الكيمياء المناعية لدى 44% من المرضى الذين تأكدت لديهم طفرات جرثومية، وأفاد Nguyen وآخرون بوجود سلبية كاذبة في الكيمياء المناعية في حالة واحدة من أصل 11 (9%)10). بالإضافة إلى ذلك، أكد Aziz وآخرون وجود سلبية كاذبة في الكيمياء المناعية في 14 من أصل 253 عينة من آفات جلدية (5.5%) لدى مرضى تأكدت إصابتهم بمتلازمة لينش10).
تشير هذه النتائج إلى أنه ينبغي إجراء الاختبار الجيني الجرثومي بالتوازي مع الكيمياء المناعية، واختبار عدم استقرار الميكروساتلايت، وتسلسل الجيل التالي منذ التقييم الأولي للأورام الدهنية10).
وفي اختبار عدم استقرار الميكروساتلايت، أُبلغ أيضًا عن سلبية كاذبة بنسبة 28% بطريقة Pentaplex PCR، وبنسبة 10% بطريقة محسنة تعتمد على 7 واسمات10). ويستمر تطوير لوحات أكثر حساسية لعدم استقرار الميكروساتلايت.
أفاد Tetzlaff وآخرون بالعثور على طفرات جينية قابلة للتطبيق سريريًا (طفرات قد تكون مؤهلة للعلاج الموجّه) في 52% من سرطانات الغدد الدهنية10). كما تم تحديد طفرات NOTCH1/NOTCH2 حديثًا في الأورام الدهنية المرتبطة بمتلازمة Muir-Torre (Simic وآخرون)10).
يعد سرطان الخلايا الكلوية نادرًا لدى مرضى متلازمة لينش/متلازمة Muir-Torre، ولم يُبلّغ في الأدبيات سوى عن 26 حالة6). وأكثر الأنماط شيوعًا هو النمط الخلوي الصافي، لكن تم الإبلاغ أيضًا عن الأنماط الحليمية (النوع 1/2).
أبلغ Yang et al. (2021) عن حالة تزامن سرطان الخلايا الكلوية الحليمي وسرطانة غدية في القولون لدى رجل عمره 85 عامًا مصاب بمتلازمة موير-توري ولديه متغير ممرض جرثومي في MSH66). وأكدوا أن طفرات MSH6 عرضة للنتائج السلبية الكاذبة في لوحة عدم الاستقرار الميكروساتيلي المعتادة ذات الخمسة واسمات، وأنه يلزم استخدام لوحة مخصصة لواسمات أحادية النوكليوتيد.
راجع Savoia et al. (2024) تنظير الجلد في 34 حالة من سرطان الغدد الدهنية خارج العين، واقترحوا «مناطق حمراء حليبية» كميزة تشخيصية جديدة، لوحظت في 47%2). وقد يساعد إضافة هذه الميزة إلى العلامات التشخيصية التقليدية (المناطق الصفراء والأوعية متعددة الأشكال) على تحسين الكشف المبكر من قبل أطباء الجلد والعيون.
Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.
Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.
Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, Cook S.. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386. doi:10.7759/cureus.77386. PMID:39949456; PMCID:PMC11821365.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.
Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.
Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.
Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.
