Muir-Torre sendromu, Lynch sendromunun (kalıtsal polipozis dışı kolorektal kanser) bir alt tipidir (fenotipik varyant). En az bir sebase deri tümörü ile en az bir visseral malignitenin birlikte bulunmasıyla karakterizedir.
1967’de Muir ve 1968’de Torre bunu bağımsız olarak bildirmiş, 1981’de Lynch ve ark. sebase tümörler ile kolorektal kanser arasındaki ilişkiyi tanımlamıştır10). Muir-Torre sendromu adı 1982’de önerilmiştir10).
Nedeni, DNA uyumsuzluk onarım genlerindeki (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) germline mutasyonlardır. Otozomal dominant kalıtılır. Lynch sendromlu hastaların %9,2’sinde görülür. Erkek:kadın oranı 3:2’dir ve erkek baskınlığı vardır3); malignitenin başlangıç yaşı 23 ile 89 yıl arasında değişir (medyan 53 yıl)8).
İki alt tip bildirilmiştir7).
Gizli Muir-Torre sendromunun solid organ naklinden sonra (özellikle böbrek nakli sonrası) veya takrolimus ya da siklosporin ile immünosupresyon altında belirgin hale geldiği vakalar bildirilmiştir8).
Lynch sendromlu hastaların yaklaşık %9,2’sinde görülen nadir bir kalıtsal tümör sendromudur. Erkek:kadın oranı 3:2’dir ve malignite başlangıcının medyan yaşı 53 yıldır. Tip I (%65) ve Tip II (%35) vardır; birincisi uyumsuzluk onarım gen mutasyonları ile ilişkili ana tiptir7).
Tipik başlangıç belirtisi, ağrısız, yavaş büyüyen pembe veya sarı papül ve nodüllerdir; bunlar en sık göz kapaklarında, yüzde ve gövdede görülür. Merkezi çöküklük veya ülserasyon eşlik edebilir.
Göz kapağı sebase karsinomu sıklıkla şalazyon ile karıştırılır ve kesiden sonra tekrar tekrar ortaya çıkıp büyümesiyle seyreden bir maske sendromu göstermesi karakteristiktir. Sporadik olgulardan (baş ve boyunda daha baskın olma eğilimindedir) farklı olarak, Muir-Torre sendromunda gövdede tümör gelişimi daha fazla eğilim gösterir1).
Ağız mukozasında Fordyce granülleri (ektopik sebase bezler) ile birlikte olabilir7).
Muir-Torre sendromu ile ilişkili deri tümörleri genel olarak üç tipe ayrılır.
Sebase adenom (%68)
Görünüm: Et benzeri sarı papül/nodüller. Ülserasyon/merkezi çöküklük olabilir ya da olmayabilir7)
Patoloji: Başlıca olgun sebase hücreler. Morula benzeri hücreler (kaba vakuollü sitoplazma ve yıldız biçimli çekirdekli hücreler), epitel membran antijeni (EMA) pozitif
Özellik: MTS ile ilişkili en sık deri tümörü
Sebase karsinom (%30%)
Görünüm: sarımsı, yüzeyi düzensiz nodüler kitle. Tümör damarları içerir ve kolay kanar. Üst göz kapakta sık görülür
Patoloji: hücresel atipi, yüksek mitotik aktivite, infiltratif büyüme, pagetoid yayılım (tümör hücrelerinin göz kapağı konjonktiva epiteline tabaka halinde yayılması)
Prognoz: lokal nüks oranı %9–36, uzak metastaz oranı %3–25 (parotis, karaciğer, akciğer, kemik)3)
sebaseom (%27)
Tanım: sebaceoma. Sebase adenomanın bir alt tipi; %50’den fazlası bazaloid epitel hücrelerinden oluşur
Görünüm: papül ile nodül arasında değişen lezyon
Önemi: tek başına saptansa bile Muir-Torre sendromu için izlem düşünülmelidir
Göz kapağı sebase karsinomu, tüm göz kapağı tümörlerinin %0.2–0.7’si kadar nadirdir, ancak yüksek derecede maligndir3). Toplam sebase karsinom insidansı yılda 1 milyon kişide 1–2’dir; %80’i baş ve boyunda görülür ve bunların yarısı göz çevresindedir9). Tümör boyutu 15 mm’yi aştığında lokal lenf nodu metastazı riski artar.
Dermoskopik bulgular (34 sebase karsinom olgusunun incelemesi)2):
Visseral malignitelerin ortaya çıkış örüntüsü: olguların %56’sında iç organ kanseri deri lezyonlarından önce, %22’sinde sebase tümörlerden önce gelişmiş, %6’sında ise aynı anda ortaya çıkmıştır8). Muir-Torre sendromlu hastaların yaklaşık %50’sinde iki veya daha fazla visseral malignite gelişir8).
Muir-Torre sendromunun başlıca nedeni, mismatch repair genlerindeki germ hattı mutasyonlarıdır.
| Gen | Muir-Torre sendromunda mutasyon sıklığı | Özellikler |
|---|---|---|
| MSH2 | Yaklaşık %90 | Muir-Torre sendromu için karakteristiktir (Lynch sendromu genelinde eşit dağılır) |
| MLH1 | yaklaşık %10 | BRAF V600E testi, sporadik kanserden ayırt etmek için yararlıdır |
| MSH6 | nadir | yalnızca mononükleotid tekrarlarıyla ilişkilidir6) |
| PMS2 | nadir | — |
Muir-Torre sendromu tip II’de neden, MYH (MUTYH) genindeki biallelik varyantlardır ve baz eksizyon onarım (base excision repair) yolundaki bozulma nedeniyle mikrosatellit instabilitesi görülmez7). EPCAM gen delesyonuna bağlı MSH2’nin epigenetik susturulması da nadiren neden olabilir6).
İmmünsüpresyonun Muir-Torre sendromunun ortaya çıkmasını kolaylaştırdığı bilinmektedir8).
Solid organ nakli sonrası takrolimus veya siklosporin kullanımının gizli Muir-Torre sendromunu ortaya çıkarabileceğine dair bildirimler vardır8). mTOR inhibitörüne (sirolimus) geçişin yeni tümör oluşumunu baskıladığı olgular da vardır; bu nedenle nakil sonrası bir hastada ciltte sebase tümör saptandığında Muir-Torre sendromu güçlü şekilde düşünülmelidir.
Tanı, aşağıdaki iki koşulun da karşılanmasıyla konur:
Yalnızca sebase hiperplazinin birinci ölçütü karşılamadığını unutmayın.
Puan 2 veya üzerindeyse eşleşme hatası onarım gen testi önerilir1)4).
| Öğe | Puan |
|---|---|
| Tanı sırasında 60 yaşın altında | 1 puan |
| İki veya daha fazla sebase tümör | 2 puan |
| Lynch ile ilişkili kanser öyküsü | 1 puan |
| Lynch ile ilişkili kanser aile öyküsü | 1 puan |
Referans veriler: 3 puan ve üzeri olanlarda 28/29 kişide Muir-Torre sendromu doğrulandı; 2 puanda 12/20 kişide; 0–1 puanda ise 0/39 kişide doğrulandı1).
Tanısal algoritma şu sırayla ilerler: immünohistokimya → mikrosatellit instabilite testi → yeni nesil dizileme → germline testi7).
Ayırıcı tanı: MUTYH ile ilişkili polipozis, ailesel adenomatöz polipozis/Gardner sendromu, Cowden sendromu, tüberöz skleroz, Ferguson-Smith sendromu, Brooke-Spiegler sendromu, bazal hücreli nevüs sendromu
Mayo Muir-Torre sendromu puanını hesaplayın; 2 puan veya üzerindeyse, eşleşme hatası onarım genleri için germline test önerilir1)4). Önce, eşleşme hatası onarım proteinlerinin 4’ünü immünohistokimya ile değerlendirin, ardından mikrosatellit instabilite testi yapın ve gerekirse yeni nesil dizileme ile germline test uygulayın. İmmünohistokimya yalancı negatif sonuç verebileceği için, klinik şüphe güçlü ise en baştan germline test yapmak tercih edilir10).
Tam eksizyon veya kriyoterapi seçilir7).
Geniş lokal eksizyon veya Mohs mikrografik cerrahisi temel yöntemdir5)7).
Göz kapağı rekonstrüksiyonu (eksizyon alanına göre yöntem seçilir):
Paget benzeri yayılımın (in situ ile sınırlı) yönetimi: mitomisin C %0,04 göz damlası (günde 4 kez, 1 hafta kullanıp 1 hafta ara vererek 2 ila 3 kür) bir seçenek olabilir (geri ödeme kapsamında değildir).
Radyoterapi: adjuvan tedavi olarak veya küratif rezeksiyonu tolere edemeyen yaşlı ya da genel durumu kötü hastalarda kullanılır. Tek başına kullanıldığında nüks oranı yüksektir7).
Deri ve gözler
Tüm vücut cilt muayenesi: yılda bir kez1)4)
Oftalmolojik değerlendirme: sebase tümörlerin takibi dahil
Gastrointestinal sistem
Kolonoskopi: 20–25 yaşından itibaren (veya ailede en erken başlangıç yaşından 5 yıl önce), her 1–2 yılda bir1)4)
Üst gastrointestinal endoskopi: 30–35 yaşından itibaren, her 2–3 yılda bir (mide kanseri aile öyküsü varsa)1)4)
Genitoüriner sistem
Pelvik muayene, transvajinal ultrason ve endometriyal biyopsi: kadınlarda 30–35 yaşından itibaren yılda bir kez4)
İdrar tahlili ve idrar sitolojisi: 30–35 yaşından itibaren yılda bir kez1)4)
Prostat muayenesi (erkekler): yılda bir kez
Nörolojik belirtiler ortaya çıkarsa, düşük eşikle baş görüntülemesi yapılır.
Genetik danışmanlık: kişinin kesin tanısından sonra, birinci derece akrabalar için genetik test önerilir7).
Düşük doz izotretinoin ile interferon alfa-2a kombinasyonunun cilt ve iç organ tümörlerinin yeni ortaya çıkışını baskıladığına dair sınırlı raporlar vardır7)4). İmmünsüpresif hastalarda, takrolimusun bir mTOR inhibitörü (sirolimus) ile değiştirilmesinin tümör oluşumunu baskılamaya katkı sağladığı olgular vardır8).
Temel yaklaşım, en az 3 mm güvenlik sınırıyla eksizyondur. Kozmetik ve işlevsel açıdan önemli bölgelerde, nüks riskini en aza indirmek için Mohs mikrografik cerrahisi önerilir5). Tars defektinin boyutuna göre rekonstrüksiyon yapılır (basit kapamadan Cutler-Beard yöntemine kadar), ayrıca intraepitelyal lezyonlarda (pagetoid yayılım) %0,04 mitomisin C göz damlası da bir seçenek olabilir.
Mismatch repair genleri (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA replikasyonu sırasında baz eşleşme hatalarını tanır ve onarır7). Bu genler inaktive olduğunda, mikrosatellit bölgelerinde (genomdaki kısa tekrarlı baz dizileri) hatalar birikir ve mikrosatellit instabilitesi ortaya çıkar7)10). Mikrosatellit instabilitesi onkogenleri ve tümör baskılayıcı genleri etkilediğinde kanser gelişir10).
MSH6 geni, 2. kromozomun kısa kolunda MSH2 yakınında yer alır. Yalnızca mononükleotid tekrarların onarımında rol alır ve dinükleotid tekrarları onarmaz; bu nedenle standart mikrosatellit instabilitesi panelleriyle saptanması zordur6). MSH6 mutasyonlarını araştırmak için beş mononükleotid belirteçten (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22) oluşan bir panel önerilir6).
EPCAM geninin delesyonu, MSH2 promotörünün epigenetik susturulmasına yol açar; bunun sonucunda MSH2 proteini kaybolur ve yüksek dereceli mikrosatellit instabilitesi gelişir6).
Sebase karsinomda RXR-β ve RXR-γ adlı iki retinoid reseptörünün kaybı meydana gelebilir3). Bu, izotretinoin (bir retinoid) ile koruyucu müdahalenin teorik dayanaklarından biri kabul edilir.
Kalsinörin inhibitörleri (takrolimus ve siklosporin) bağışıklık gözetimini bozar ve Muir-Torre sendromlu hastalarda tümör progresyonunu artırır8). mTOR inhibitörlerinin (sirolimus) mTOR yolunu baskılayarak tümör oluşumunu azalttığı düşünülmektedir8).
Birçok çalışma, yalnızca immünohistokimyaya dayanan mevcut tanı algoritmasının sınırlı olduğunu göstermiştir.
Cohen ve Kurzrock’un vaka serisi (2023), doğrulanmış bir MLH1 germ hattı mutasyonuna rağmen immünohistokimyada dört proteinin de normal ekspresyon gösterdiği bir olguyu bildirmiştir10). Roberts ve ark., Muir-Torre sendromlu hastaların %15’inde immünohistokimyanın normal (yanlış negatif) olduğunu, Everett ve ark. doğrulanmış germ hattı mutasyonu olan hastaların %44’ünde immünohistokimyanın yanlış negatif olduğunu ve Nguyen ve ark. 11 olgunun 1’inde (%9) immünohistokimyanın yanlış negatif olduğunu bildirmiştir10). Ayrıca Aziz ve ark., doğrulanmış Lynch sendromlu hastalarda 253 deri lezyonu örneğinin 14’ünde (%5,5) immünohistokimyada yanlış negatifliği doğrulamıştır10).
Bu bulgular, sebase tümörlerin ilk değerlendirmesinden itibaren immünohistokimya, mikrosatellit instabilite testi ve yeni nesil dizileme ile birlikte germ hattı genetik testinin de yapılmasını önermektedir10).
Mikrosatellit instabilite testinde de pentaplex PCR yöntemiyle %28 ve geliştirilmiş 7 belirteçli yöntemle %10 yanlış negatif bildirilmiştir10). Daha duyarlı mikrosatellit instabilite panellerinin geliştirilmesi sürmektedir.
Tetzlaff ve ark., sebase karsinomların %52’sinde klinik olarak hedeflenebilir genetik mutasyonlar (hedefe yönelik tedaviye uygun olabilecek mutasyonlar) bulunduğunu bildirmiştir10). NOTCH1/NOTCH2 mutasyonları da Muir-Torre sendromu ile ilişkili sebase tümörlerde yeni olarak tanımlanmıştır (Simic ve ark.)10).
Lynch sendromu/Muir-Torre sendromu olan hastalarda renal hücreli karsinom nadirdir ve literatürde yalnızca 26 olgu bildirilmiştir6). En sık berrak hücreli tip görülür, ancak papiller tipler (Tip 1/2) de bildirilmiştir.
Yang et al. (2021), MSH6 germ hattında patojenik varyantı olan 85 yaşındaki bir Muir-Torre sendromlu erkekte papiller böbrek hücreli karsinom ve kolon adenokarsinomunun eş zamanlı görüldüğü bir olguyu bildirdi6). MSH6 mutasyonlarının, yaygın kullanılan 5 belirteçli mikrosatellit instabilitesi panelinde kolayca yalancı negatif sonuç verebildiğini ve mononükleotid belirteçlere özel bir panel gerektiğini vurguladılar.
Savoia et al. (2024), ekstraoküler sebase karsinomun 34 olgusunda dermoskopiyi gözden geçirdi ve yeni bir tanısal özellik olarak “sütlü kırmızı alanlar”ı önerdi; bu özellik %47’de görüldü2). Bunu geleneksel tanısal özelliklere (sarı alanlar ve polimorfik damarlar) eklemek, dermatologlar ve göz hekimleri tarafından erken saptamayı iyileştirebilir.
Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.
Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.
Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, Cook S.. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386. doi:10.7759/cureus.77386. PMID:39949456; PMCID:PMC11821365.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.
Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.
Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.
Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.
