Синдром Мьюр–Торре — это подтип (фенотипический вариант) синдрома Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). Для него характерно наличие как минимум одной сальной опухоли кожи и как минимум одного висцерального злокачественного новообразования.
В 1967 году Muir и в 1968 году Torre независимо сообщили об этом синдроме, а в 1981 году Lynch и соавт. охарактеризовали связь между сальными опухолями и колоректальным раком10). Название «синдром Мьюр–Торре» было предложено в 1982 году10).
Причина — герминальные мутации в генах репарации несоответствий ДНК (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2). Наследование аутосомно-доминантное. Он выявляется у 9,2% пациентов с синдромом Линча. Соотношение мужчин и женщин 3:2, с преобладанием мужчин3), а возраст начала злокачественного процесса составляет от 23 до 89 лет (медиана 53 года)8).
Описаны два подтипа7).
Сообщались случаи, когда латентный синдром Мьюр–Торре становился явным после трансплантации солидного органа (особенно после трансплантации почки) или на фоне иммуносупрессии такролимусом или циклоспорином8).
Это редкий наследственный опухолевый синдром, встречающийся примерно у 9,2% пациентов с синдромом Линча. Соотношение мужчин и женщин 3:2, а медианный возраст начала злокачественного процесса составляет 53 года. Есть тип I (65%) и тип II (35%), при этом первый — основной тип, связанный с мутациями генов репарации несоответствий7).
Типичным начальным симптомом являются безболезненные, медленно увеличивающиеся розовые или желтые папулы и узелки, которые чаще всего появляются на веках, лице и туловище. Они могут сопровождаться центральным вдавлением или изъязвлением.
Карциному сальных желез века часто принимают за халязион, и для нее характерен так называемый синдром маскировки: после разреза она снова появляется и увеличивается. В отличие от спорадических случаев (которые обычно поражают голову и шею), при синдроме Мьюир—Торре опухоли чаще возникают на туловище1).
Во рту может наблюдаться наличие гранул Фордайса (эктопических сальных желез) в слизистой оболочке7).
Кожные опухоли, связанные с синдромом Мьюир—Торре, в целом делят на три типа.
Аденома сальных желез (68%)
Внешний вид: мясистые желтые папулы/узелки. С изъязвлением/вдавлением в центре или без них7)
Патология: в основном зрелые клетки сальных желез. Клетки типа морулы (клетки с грубой вакуолизированной цитоплазмой и звездчатыми ядрами), положительные по эпителиальному мембранному антигену (EMA)
Особенности: самый частый кожный опухолевый процесс, связанный с MTS
Карцинома сальных желез (30%)
Внешний вид: желтоватое узловое образование с неровной поверхностью. С опухолевыми сосудами и легко кровоточит. Чаще всего на верхнем веке
Патология: клеточная атипия, высокая митотическая активность, инфильтративный рост, пагетоидное распространение (пластинчатое распространение опухолевых клеток в эпителий тарзальной конъюнктивы)
Прогноз: частота местного рецидива 9–36%, частота отдаленных метастазов 3–25% (околоушная железа, печень, легкие, кости)3)
себацеома (27%)
Определение: sebaceoma. Подтип сальной аденомы, более чем на 50% состоящий из базалоидных эпителиальных клеток
Внешний вид: папулезное или узловое образование
Значение: даже при изолированном выявлении следует рассмотреть наблюдение на предмет синдрома Мьюира—Торре
Частота сальной карциномы века составляет 0.2–0.7% всех опухолей века, но она высокозлокачественная3). Общая заболеваемость сальной карциномой составляет 1–2 на 1 миллион человек в год; 80% возникают в области головы и шеи, и половина из них — вокруг глаз9). Риск метастазирования в регионарные лимфатические узлы возрастает, когда размер опухоли превышает 15 мм.
Дерматоскопические признаки (обзор 34 случаев сальной карциномы)2):
Паттерн возникновения висцеральных злокачественных опухолей: в 56% случаев внутренний рак развивался раньше кожных поражений, в 22% — раньше опухолей сальных желез, а в 6% они возникали одновременно8). Примерно у 50% пациентов с синдромом Мьюир—Торре развиваются две или более висцеральные злокачественные опухоли8).
Основная причина синдрома Мьюир—Торре — герминальные мутации генов репарации несоответствий.
| Ген | Частота мутаций при синдроме Мьюир—Торре | Особенности |
|---|---|---|
| MSH2 | Около 90% | Характерно для синдрома Мьюир—Торре (в целом при синдроме Линча распределён равномерно) |
| MLH1 | около 10% | Анализ BRAF V600E полезен для отличия от спорадического рака |
| MSH6 | редко | участвуют только мононуклеотидные повторы6) |
| PMS2 | редко | — |
При синдроме Муир—Торре II типа причиной являются биаллельные варианты гена MYH (MUTYH), и при этом не наблюдается микросателлитная нестабильность из-за нарушения пути репарации путем вырезания оснований (base excision repair)7). Эпигенетическое подавление MSH2 вследствие делеции гена EPCAM также редко может быть причиной6).
Известно, что иммуносупрессия способствует проявлению синдрома Муир—Торре8).
Есть сообщения, что применение такролимуса или циклоспорина после трансплантации солидного органа может выявить скрытый синдром Мьюир-Торре8). Есть и случаи, когда переход на ингибитор mTOR (сиролимус) подавлял появление новых опухолей, поэтому при обнаружении кожной сальной опухоли у пациента после трансплантации следует активно подозревать синдром Мьюир-Торре.
Диагноз ставят при выполнении следующих двух условий:
Следует отметить, что одна лишь сальная гиперплазия не соответствует первому критерию.
При 2 баллах и выше рекомендуется исследование генов репарации несоответствий1)4).
| Пункт | Баллы |
|---|---|
| Возраст на момент диагноза менее 60 лет | 1 балл |
| Две или более сальных опухолей | 2 балла |
| Личный анамнез рака, связанного с синдромом Линча | 1 балл |
| Семейный анамнез рака, связанного с синдромом Линча | 1 балл |
Справочные данные: при балле 3 и выше синдром Мьюира—Торре был подтвержден у 28/29 пациентов; при балле 2 — у 12/20; при балле 0–1 — у 0/391).
Диагностический алгоритм проводится в следующем порядке: иммуногистохимия → тест на микросателлитную нестабильность → секвенирование нового поколения → исследование зародышевой линии7).
Дифференциальный диагноз: полипоз, связанный с MUTYH, семейный аденоматозный полипоз/синдром Гарднера, синдром Каудена, туберозный склероз, синдром Фергюсона-Смита, синдром Брука-Шпиглера, синдром базальноклеточного невуса
Рассчитайте балл Mayo для синдрома Мьюир-Торре; если он составляет 2 балла или более, рекомендуется исследование зародышевой линии генов репарации несоответствий1)4). Сначала методом иммуногистохимии оценивают 4 белка репарации несоответствий, затем выполняют тест на микросателлитную нестабильность и, при необходимости, секвенирование нового поколения и исследование зародышевой линии. Поскольку иммуногистохимия может дать ложноотрицательные результаты, при выраженном клиническом подозрении лучше сразу провести исследование зародышевой линии10).
Выбирают полное иссечение или криотерапию7).
Широкое локальное иссечение или микрографическая хирургия по Мосу является основным методом5)7).
Реконструкция века (выбор методики в зависимости от объема иссечения):
Тактика при распространении по типу Педжета (ограниченном in situ): могут быть вариантом глазные капли митомицина C 0,04 % (4 раза в день, 1 неделя применения/1 неделя перерыва, 2–3 курса) (не покрывается страховкой).
Лучевая терапия: используется как адъювантное лечение или у пожилых пациентов и пациентов в тяжелом общем состоянии, которые не переносят радикальное иссечение. При использовании в одиночку частота рецидивов высокая7).
Кожа и глаза
Осмотр кожи всего тела: один раз в год1)4)
Офтальмологическое обследование: включая наблюдение за сальными опухолями
Желудочно-кишечный тракт
Колоноскопия: начиная с 20–25 лет (или за 5 лет до самого раннего возраста начала заболевания в семье), каждые 1–2 года1)4)
Эндоскопия верхних отделов ЖКТ: начиная с 30–35 лет, каждые 2–3 года (если есть семейный анамнез рака желудка)1)4)
Мочеполовая система
Гинекологический осмотр, трансвагинальное УЗИ и биопсия эндометрия: у женщин один раз в год начиная с 30–35 лет4)
Анализ мочи и цитология мочи: один раз в год начиная с 30–35 лет1)4)
Осмотр предстательной железы (мужчины): один раз в год
При появлении неврологических симптомов следует без промедления выполнить визуализацию головы.
Генетическое консультирование: после подтвержденного диагноза у самого пациента рекомендуется генетическое тестирование для родственников первой степени7).
Есть ограниченные сообщения о том, что сочетание изотретиноина в низкой дозе с интерфероном альфа-2a подавляло появление новых опухолей кожи и внутренних органов7)4). У пациентов с иммунодепрессией есть случаи, когда замена такролимуса на ингибитор mTOR (сиролимус) способствовала подавлению опухолеобразования8).
Основой лечения является иссечение с безопасным отступом не менее 3 мм. В косметически и функционально важных зонах для минимизации риска рецидива рекомендуется микрографическая хирургия по Моосу5). Реконструкцию проводят в зависимости от объема дефекта тарзальной пластинки (от простого ушивания до метода Кутлера—Бирда), а при внутриэпителиальных поражениях (педжетоидное распространение) также возможны глазные капли митомицина C 0,04%.
Гены репарации несовпадений (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) распознают и исправляют ошибки спаривания оснований во время репликации ДНК7). Когда эти гены инактивируются, ошибки накапливаются в микросателлитных областях (коротких повторяющихся последовательностях оснований в геноме), что приводит к микросателлитной нестабильности7)10). Когда микросателлитная нестабильность затрагивает онкогены и гены-супрессоры опухолей, развивается рак10).
Ген MSH6 расположен рядом с MSH2 на коротком плече 2-й хромосомы. Он участвует только в репарации мононуклеотидных повторов и не ремонтирует динуклеотидные повторы, поэтому его трудно обнаружить с помощью стандартных панелей микросателлитной нестабильности6). Для поиска мутаций MSH6 рекомендуется панель из пяти мононуклеотидных маркеров (NR21, BAT25, BAT26, NR24, NR22)6).
Делеция гена EPCAM приводит к эпигенетическому подавлению промотора MSH2, что вызывает утрату белка MSH2 и высокую микросателлитную нестабильность6).
При сальной карциноме может происходить утрата двух ретиноидных рецепторов, RXR-β и RXR-γ3). Это считается одной из теоретических основ профилактического применения изотретиноина (ретиноида).
Ингибиторы кальциневрина (такролимус и циклоспорин) нарушают иммунный надзор и способствуют прогрессированию опухоли у пациентов с синдромом Мьюира—Торре8). Считается, что ингибиторы mTOR (сиролимус) уменьшают образование опухолей за счет подавления пути mTOR8).
Несколько исследований указали на ограничения текущего алгоритма, который в качестве основы диагностики опирается только на иммуногистохимию.
В серии случаев Cohen и Kurzrock (2023) был описан случай, когда, несмотря на подтвержденную герминальную мутацию MLH1, все четыре белка показывали нормальную экспрессию при иммуногистохимии10). Roberts et al. сообщили о нормальной иммуногистохимии (ложноотрицательный результат) у 15% пациентов с синдромом Muir-Torre, Everett et al. сообщили о ложноотрицательной иммуногистохимии у 44% пациентов с подтвержденными герминальными мутациями, а Nguyen et al. сообщили о ложноотрицательной иммуногистохимии в 1 случае из 11 (9%)10). Кроме того, Aziz et al. подтвердили ложноотрицательную иммуногистохимию в 14 из 253 образцов кожных поражений (5,5%) у пациентов с подтвержденным синдромом Линча10).
Эти данные указывают на то, что герминальное генетическое тестирование следует проводить параллельно с иммуногистохимией, тестом на микросателлитную нестабильность и секвенированием нового поколения уже на этапе первичной оценки сальных опухолей10).
При тесте на микросателлитную нестабильность также сообщалось о ложноотрицательных результатах: 28% при методе pentaplex PCR и 10% при усовершенствованном методе с 7 маркерами10). Продолжается разработка более чувствительных панелей микросателлитной нестабильности.
Tetzlaff et al. сообщили, что у 52% сальных карцином были обнаружены клинически значимые генетические мутации (мутации, которые могут быть мишенями для таргетной терапии)10). Мутации NOTCH1/NOTCH2 также недавно были выявлены в связанных с синдромом Muir-Torre сальных опухолях (Simic et al.)10).
Почечно-клеточный рак редко встречается у пациентов с синдромом Линча/синдромом Muir-Torre, и в литературе описано лишь 26 случаев6). Наиболее часто встречается светлоклеточный тип, но также сообщалось о папиллярных типах (тип 1/2).
Yang et al. (2021) сообщили о случае одновременного развития папиллярной почечно-клеточной карциномы и аденокарциномы толстой кишки у 85-летнего мужчины с синдромом Мьюира—Торре и патогенным вариантом зародышевой линии в MSH66). Они подчеркнули, что мутации MSH6 нередко дают ложноотрицательные результаты в обычной 5-маркерной панели на микросателлитную нестабильность, поэтому необходима панель, специально предназначенная для монуклеотидных маркеров.
Savoia et al. (2024) рассмотрели дерматоскопию у 34 случаев внеорбитальной сальной карциномы и предложили «молочно-красные участки» как новый диагностический признак, выявленный в 47%2). Добавление этого признака к традиционным диагностическим особенностям (желтые участки и полиморфные сосуды) может улучшить раннее выявление дерматологами и офтальмологами.
Bagga E, Innes D, Leung E, Leung E.. Looking beyond the surface: Muir Torre syndrome. Arch Clin Cases. 2023;10(3):119-122. doi:10.22551/2023.40.1003.10255. PMID:37736596; PMCID:PMC10510334.
Savoia F, Medri M, Melandri D, Domeniconi L, Crisanti E, Sechi A, Stanganelli I.. Extraocular cutaneous sebaceous carcinoma in a patient with Muir-Torre syndrome: special emphasis on histologic and dermoscopic features. Dermatol Reports. 2024;16(3):9832. doi:10.4081/dr.2023.9832. PMID:39539987; PMCID:PMC11558309.
Karla Ranđelović. Sebaceous Carcinoma of the Eyelid and Muir-Torre Syndrome. ACC. 2023. doi:10.20471/acc.2023.62.04.21.
Saurborn E, Adeshina B, Stuart IG, Cook S.. Sebaceous Carcinoma as a Presentation of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(1):e77386. doi:10.7759/cureus.77386. PMID:39949456; PMCID:PMC11821365.
Dhamale SS, Baghel A, Kanak K, Sardesai V.. Extraocular Sebaceous Carcinoma in Lynch Syndrome: A Sentinel Cutaneous Clue to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2025;17(7):e88267. doi:10.7759/cureus.88267. PMID:40831808; PMCID:PMC12358640.
Yang Y, Dhar S, Taylor J, Krishnan B. Papillary Renal Cell Carcinoma in Lynch/Muir-Torre Syndrome with Germline Pathogenic Variant in MSH6 and Molecular Analysis: Report of a Case and Review of the Literature. Journal of kidney cancer and VHL. 2021;8(2):8-19. doi:10.15586/jkcvhl.v8i2.175. PMID:33977078; PMCID:PMC8064920.
Sheth R, Menon P, Malik D.. A Case of Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(4):e14582. doi:10.7759/cureus.14582. PMID:34036002; PMCID:PMC8136295.
Qudaih AT, Al Ashour BH, Naim AK, Joudeh AA. Kidney Transplant Recipient With Multiple Contemporaneous Malignancies Secondary to Muir-Torre Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16642. doi:10.7759/cureus.16642. PMID:34466316; PMCID:PMC8396404.
Bui A, Shah S, Winston N, Mahmoud A.. Muir-Torre Syndrome: Abdominal Sebaceous Carcinoma. Cureus. 2022;14(12):e33103. doi:10.7759/cureus.33103. PMID:36733789; PMCID:PMC9888597.
Cohen PR, Kurzrock R.. Germline Testing of Mismatch Repair Genes Is Needed in the Initial Evaluation of Patients With Muir-Torre Syndrome-Associated Cutaneous Sebaceous Neoplasms: A Case Series. Cureus. 2023;15(1):e33975. doi:10.7759/cureus.33975. PMID:36824550; PMCID:PMC9941027.
