RPE/视网膜破坏型
代表药物：氯喹（CQ）、羟氯喹（HCQ）、戊聚糖多硫酸酯（PPS）
特征：视网膜色素上皮（RPE）变性和破坏。表现为牛眼样黄斑病变。长期使用、高剂量和肾脏疾病是主要风险因素。
药物诱发性黄斑病变
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是药物性黄斑病变
Section titled “1. 什么是药物性黄斑病变”药物性黄斑病变（Drug-Induced Maculopathy）是指全身或局部使用的药物直接或间接对黄斑和视网膜产生毒性作用的总称。
毒性机制和临床模式因致病药物而异。以下分类有助于概念整理。
血管损伤/直接毒性型
代表药物：丝裂霉素C（MMC）、头孢呋辛、氨基糖苷类
特征：因意外眼内污染导致的血管闭塞、外层崩解和视网膜缺血。由局部药物误注入或脉络膜上腔游走引起。
免疫/炎症介导型
其他机制
代表药物：去羟肌苷（DDI）、更昔洛韦（GCV）、奈拉替尼、他莫昔芬
特点：机制多样，包括线粒体毒性（DDI）、高渗晶体沉积（GCV）、ERBB受体介导的RPE去分化（奈拉替尼）和结晶性视网膜病变（他莫昔芬）。
多数病例在停用致病药物后可逆，但部分会导致永久性或进行性视力下降。早期眼底镜检查可能正常，因此OCT和电生理检查对诊断至关重要。
Q
哪些药物会引起药物性黄斑病变？
A
多种药物均可引起，包括氯喹衍生物、免疫检查点抑制剂、抗病毒药物（更昔洛韦、去羟肌苷）、抗癌药物（丝裂霉素C、奈拉替尼、他莫昔芬）和抗生素（头孢呋辛）。由于致病药物的毒性机制、临床表现和预后差异很大，在检查时始终考虑用药史非常重要。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 视力下降：反映黄斑部损伤的中心视力下降。
- 视物变形：格子扭曲、直线弯曲。由RPE和外层变形引起。
- 色觉异常：因视锥细胞损伤而发生。
- 旁中心暗点：CQ/HCQ视网膜病变早期的特征。自觉为中心凹外的暗点。
- 畏光：光敏感性增强。
- 夜盲：去羟肌苷（DDI）毒性可因中间周边部色素性变化导致9)。
不同致病药物引起的特征性眼底表现各异。以下总结主要药物的表现和可逆性。
按药物分类的特征性表现和可逆性如下所示。
| 药物 | 特征性表现 | 可逆性 |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | 牛眼样黄斑病变 | 不良（进行性） |
| MMC | 外层崩解/血管闭塞 | 不良1, 3) |
| ICI | 厚脉络膜改变、SRF | 良好（停药+类固醇）2) |
| GCV（高剂量） | 全层高反射带、EZ破坏 | 部分4) |
| 头孢呋辛 | SMD/ONL 劈裂样改变 | 良好（早期干预）7) |
| DDI | 中周边部色素性改变 | 不良（进行性）5, 9) |
| 奈拉替尼 | MacTel II型样表现 | 不明8) |
各药物的详细所见如下所示。
丝裂霉素C（MMC）：在小梁切除术中不慎注入玻璃体，会导致外层（IS/OS/EZ）崩解及多个区域性血管闭塞1)。迁移至脉络膜上腔可能引起区域性视网膜损伤3)。
免疫检查点抑制剂（ICI）：纳武利尤单抗和伊匹木单抗给药后，有报道出现VKH样厚脉络膜变化（脉络膜厚度505–510 μm）、SRF和BALAD2)。OCT显示外层结构相对保留，对免疫抑制治疗反应良好。
高剂量更昔洛韦（GCV）玻璃体内注射：有病例报告显示出现全层高反射垂直带、椭圆体带（EZ）破坏和神经视网膜下液（NSD）4)。重复给药后，即使检眼镜和OCT检查正常，视野缺损和多焦视网膜电图（mfERG）振幅降低也会慢性累积6)。
头孢呋辛（前房内误注）：OCT显示黄斑下液（SMD）和外核层（ONL）的劈裂样改变7)。早期前房冲洗和抗炎治疗可能获得良好预后。
去羟肌苷（DDI）：表现为中周边部色素性视网膜病变，黄斑区不受累9)。携带ABCA4突变的患者毒性反应严重，可能导致严重的中心凹损伤5)。
奈拉替尼（TKI）：有病例报告显示OCT呈现类似黄斑毛细血管扩张症2型（MacTel type II）的表现，包括内界膜（ILM）覆盖外观和空腔形成8)。
Q
药物诱发性黄斑病变有哪些自觉症状？
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”主要致病药物和风险因素
Section titled “主要致病药物和风险因素”- 氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）：长期使用超过5年、高剂量（HCQ >5.0 mg/kg/天）以及肾脏疾病是风险因素。使用5年以上的发病率约为0.5%。
- 免疫检查点抑制剂（ICI）：眼部并发症的发病率约为1%。黑色素瘤、女性、以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗被认为是高风险 2)。
- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和奈拉替尼：通过CYP3A4抑制与多西他赛的协同作用可能增强毒性 8)。
- 去羟肌苷（DDI）：抑制线粒体DNA聚合酶γ（pol-γ）导致的线粒体毒性是主要机制 9)。停药后仍可能进展 5)。
- 更昔洛韦（GCV）：玻璃体内注射的安全范围为200–2000 μg/0.1 mL。有报道称累积剂量达40 mg时损伤风险增加4)。即使重复注射3 mg/0.1 mL，也会累积慢性视网膜损伤6)。
- 丝裂霉素C（MMC）：意外玻璃体内注射0.4 mg/mL时，动物实验显示从第2天起观察到Müller细胞变性1)。迁移至脉络膜上腔也会导致广泛的视网膜毒性3)。
- 头孢呋辛：因误注入前房引起7)。这是眼科手术中药物混淆导致的医源性损伤。
特定基因突变已被证明会增加药物毒性的风险。
- CRB1突变：增加对DDI毒性的易感性9)。
- ABCA4突变：与DDI毒性协同作用，导致严重的黄斑变性5)。
Q
使用HCQ期间需要多久看一次眼科？
A
建议在开始治疗时进行基线检查，从第5年起每年进行一次筛查（AAO指南）。肾功能不全、高剂量或长期用药的患者需要更早、更频繁的检查。详情请参见“4. 诊断与检查方法”。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”
Kai Xiong Cheong; Charles Jit Teng Ong; Priya R Chandrasekaran; Jinzhi Zhao; Kelvin Yi Chong Teo; Ranjana Mathur. Review of Retinal Imaging Modalities for Hydroxychloroquine Retinopathy. Diagnostics (Basel). 2023 May 16; 13(10):1752. Figure 1. PMCID: PMC10217485. License: CC BY.
SD-OCT显示旁中心凹区域光感受器和外层视网膜明显缺失，导致内层视网膜在中心凹周围向下移位，而中心凹得以保留。
药物诱导性黄斑病变的诊断中，了解所服用的药物并结合多种检查方法至关重要。
SD-OCT
适应症：高灵敏度检测外层结构变化。所有药物首选。
所见：EZ破坏、外层崩塌、SRF、SMD、ONL变化1, 4, 7, 2)。早期可能表现正常。
眼底自发荧光（FAF）
适应症：无创检测RPE变化。对CQ/HCQ和DDI有用。
所见：低荧光区（RPE萎缩）和高荧光区（RPE激活）的分布3, 5)。
视网膜电图和视野
- 荧光眼底造影（FA）：显示毛细血管无灌注区。用于评估MMC意外注射后的区域性缺血1, 3)。
- 遗传学检查：怀疑DDI毒性时，考虑评估CRB1、ABCA4等9)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”停用致病药物是最重要且适用于所有病例的首要处理措施。 应与处方医生密切协作，决定停药或换药。
各药物的基本治疗方针如下所示。
| 致病药物 | 主要治疗方法 | 预后 |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | 停药及考虑替代药物 | 停药后仍可能进展 |
| ICI | 停药+全身类固醇给药2) | 良好（早期反应） |
| 头孢呋辛 | AC冲洗+局部抗炎7) | 良好（早期） |
| GCV | 停止IVT+缬更昔洛韦4) | 部分恢复 |
| MMC | 考虑玻璃体切除术1, 3) | 不良 |
| DDI | 停药+长期随访5, 9) | 不良（进行性） |
ICI（免疫检查点抑制剂）
Section titled “ICI（免疫检查点抑制剂）”停用伊匹木单抗，开始静脉注射甲泼尼龙1 g/天。报告病例显示，给药2天内迅速改善，可恢复使用纳武利尤单抗单药治疗2)。
头孢呋辛前房内误注
Section titled “头孢呋辛前房内误注”有报告称，通过22 mL BSS前房冲洗、局部类固醇、NSAID以及结膜下注射40 mg地塞米松的治疗，BCVA恢复至0.02 logMAR（接近正常）7)。治疗后视网膜电图振幅仍降低，但视力预后良好7)。
更昔洛韦（GCV）高剂量玻璃体内注射
Section titled “更昔洛韦（GCV）高剂量玻璃体内注射”有报告称，停止玻璃体内注射并全身给予缬更昔洛韦900 mg/天，一个月后OCT检查结果得到改善4)。
丝裂霉素C（MMC）
Section titled “丝裂霉素C（MMC）”意外玻璃体内注射后立即进行玻璃体切除术可考虑，但预后不良的病例较多1, 3)。即使迁移至脉络膜上腔，视功能的实质性恢复也有限3)。
Q
停药后视网膜损伤会恢复吗？
A
因药物而异。对于ICI引起的损伤或头孢呋辛误注，早期适当治疗有望良好恢复2, 7)。另一方面，氯喹衍生物或去羟肌苷引起的损伤在停药后仍可能进展，需要长期随访5, 9)。
6. 病理生理学及详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学及详细发病机制”氯喹与羟氯喹
Section titled “氯喹与羟氯喹”毒性通过以下级联反应发生：与黑色素结合→在溶酶体中蓄积→pH升高→溶酶体功能破坏→RPE和光感受器变性。
去羟肌苷（DDI）
Section titled “去羟肌苷（DDI）”它抑制线粒体DNA聚合酶γ（pol-γ），损害线粒体DNA（mtDNA）合成。这导致RPE和光感受器的能量代谢障碍5)。
Lenis 等人（2022）报告了一例CRB1突变患者，其对DDI毒性的敏感性显著增加，中周边色素性变化迅速进展9)。CRB1是一种参与维持光感受器外节结构的蛋白质，其功能丧失被认为降低了DDI毒性的阈值。
Nunziata 等人（2026）报告了一例ABCA4相关视网膜病变叠加DDI毒性的病例5)。他们认为，在ABCA4突变导致的既有RPE脆弱性基础上，加上DDI毒性，导致了比通常更严重和更快速的黄斑损伤。
丝裂霉素C（MMC）
Section titled “丝裂霉素C（MMC）”主要机制是DNA交联形成。在动物实验中，玻璃体内注射0.4 mg/mL后，第2天观察到Müller细胞变性，第4天出现RPE损伤，第7天出现外核层（ONL）变性1)。在向脉络膜上腔迁移时，MMC通过脉络膜循环区域性到达视网膜，引起局部血管闭塞和外层崩解3)。
免疫检查点抑制剂（ICI）
Section titled “免疫检查点抑制剂（ICI）”推测的机制是：T细胞免疫抑制解除→对眼组织（RPE、脉络膜黑色素细胞等）的自身免疫反应→VKH样炎症2)。厚脉络膜变化、SRF和BALAD均被认为是反映脉络膜和RPE免疫介导损伤的表现。
前房内误注射头孢呋辛
Section titled “前房内误注射头孢呋辛”头孢呋辛导致谷氨酸转运体1（GLT1）过度表达，推测会降低双极细胞周围的谷氨酸浓度，引起视网膜电图改变7)。
更昔洛韦（GCV）
Section titled “更昔洛韦（GCV）”高剂量时，玻璃体内结晶析出引起的渗透压损伤可能损害光感受器4)。低剂量重复给药时，慢性光感受器外节变性被认为会导致功能障碍6)。
奈拉替尼（TKI）
Section titled “奈拉替尼（TKI）”推测存在ERBB1/ERBB2受体酪氨酸激酶抑制→mTOR信号异常→RPE去分化的级联反应8)。类似MacTel II型的形态变化可能反映了RPE与内界膜相互作用的破坏。
Q
遗传体质是否会改变药物性视网膜毒性的风险？
A
可能发生变化。CRB1突变会增加对去羟肌苷毒性的敏感性9)，而ABCA4突变已被报道与去羟肌苷协同导致黄斑损伤5)。对遗传性视网膜疾病患者使用特定药物时，应事先评估并解释这些风险。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”利用药物基因组学预测毒性
Section titled “利用药物基因组学预测毒性”DDI毒性与CRB1和ABCA4突变之间的关系表明，在用药前进行基因筛查有可能实现个体化医疗9, 5)。预计未来将发展出一种框架，即在给遗传性视网膜疾病患者用药前进行基因检测以预测毒性风险。
ICI眼部毒性的早期检测
Section titled “ICI眼部毒性的早期检测”对于使用ICI的患者，建议在治疗前进行基线眼科检查，并建立系统以早期发现过程中的变化2)。随着新型ICI和ICI-TKI联合疗法的普及，需要系统性地积累眼部毒性的发生频率和模式。
新型TKI（奈拉替尼）毒性的首次报告与未来研究
Section titled “新型TKI（奈拉替尼）毒性的首次报告与未来研究”奈拉替尼引起的类似MacTel II型毒性是首次报告8)，提示CYP3A4活性的个体差异可能影响毒性风险。通过测量TKI代谢酶活性来预测毒性将成为未来的研究课题。
MMC脉络膜上腔迁移机制的阐明
Section titled “MMC脉络膜上腔迁移机制的阐明”MMC迁移至脉络膜上腔导致区域性视网膜毒性的首次详细报道3)。术中药物管理和眼压控制可能有助于预防，需要进一步研究。
GCV高剂量安全范围的重新评估
Section titled “GCV高剂量安全范围的重新评估”单次高剂量GCV注射导致严重视网膜毒性4)和低剂量重复给药导致慢性损伤6)均有报道，因此玻璃体内GCV的安全范围重新评估成为课题。未来需要标准化累积剂量、注射间隔和监测方法。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Desai R, Jampol LM. RETINAL TOXICITY FOLLOWING PRESUMED INADVERTENT INTRAOCULAR INJECTION OF MITOMYCIN C DURING TRABECULECTOMY. Retinal cases & brief reports. 2023;17(3):329-333. doi:10.1097/ICB.0000000000001182. PMID:34293779; PMCID:PMC10121365.
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