La maculopathie médicamenteuse (Drug-Induced Maculopathy) est un terme générique désignant les pathologies dans lesquelles des médicaments administrés par voie systémique ou locale exercent une toxicité directe ou indirecte sur la macula et la rétine.
Le mécanisme de toxicité et le profil clinique varient selon le médicament en cause. La classification suivante est utile pour organiser les concepts.
Type de destruction de l'EPR et de la rétine
Médicaments représentatifs : Chloroquine (CQ), Hydroxychloroquine (HCQ), Pentosan polysulfate (PPS)
Caractéristiques : Dégénérescence et destruction de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Se présente sous forme de maculopathie en œil de bœuf (bull’s eye maculopathy). Les principaux risques sont un traitement prolongé, des doses élevées et une maladie rénale.
Type vasculaire et toxique direct
Médicaments représentatifs : mitomycine C (MMC), céfuroxime, aminosides
Caractéristiques : occlusion vasculaire, destruction des couches externes, ischémie rétinienne due à une contamination intraoculaire accidentelle. Causé par une injection erronée d’un médicament local ou une migration sous-choroïdienne.
Type immunitaire et inflammatoire
Médicaments représentatifs : inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI ; nivolumab, ipilimumab)
Caractéristiques : modifications pachychoroïdiennes de type VKH (Vogt-Koyanagi-Harada), décollement séreux de la rétine (SRF), BALAD (rétinopathie exsudative aiguë bilatérale localisée).
Autres mécanismes
Médicaments représentatifs : didanosine (DDI), ganciclovir (GCV), nératinib, tamoxifène
Caractéristiques : diverses, notamment toxicité mitochondriale (DDI), précipitation de cristaux hyperosmotiques (GCV), dédifférenciation de l’EPR médiée par les récepteurs ERBB (nératinib) et rétinopathie cristalline (tamoxifène).
Dans la plupart des cas, elle est réversible après l’arrêt du médicament causal, mais dans certains cas, une baisse d’acuité visuelle permanente et progressive peut survenir. Au début, l’examen ophtalmoscopique peut sembler normal, et l’OCT ainsi que les examens électrophysiologiques sont indispensables au diagnostic.
Les causes sont variées : dérivés de la chloroquine, inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, antiviraux (ganciclovir, didanosine), anticancéreux (mitomycine C, nératinib, tamoxifène), antibiotiques (céfuroxime), etc. Le mécanisme toxique, le tableau clinique et le pronostic diffèrent considérablement selon le médicament en cause, il est donc important d’examiner le patient en gardant toujours à l’esprit le médicament utilisé.
Les signes du fond d’œil varient selon le médicament responsable. Les signes caractéristiques et la réversibilité des principaux médicaments sont résumés ci-dessous.
Les signes caractéristiques et la réversibilité par médicament sont présentés ci-dessous.
| Médicament | Signes caractéristiques | Réversibilité |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | maculopathie en œil de bœuf | mauvais (progressif) |
| MMC | désintégration des couches externes et occlusion vasculaire | mauvais1, 3) |
| ICI | changements pachychoroïdiens·SRF | bon (arrêt + stéroïdes)2) |
| GCV (forte dose) | bande hyperréflective pleine épaisseur·destruction EZ | partiel4) |
| Céfuroxime | Changement de type schisis SMD/ONL | Bon (traitement précoce) 7) |
| DDI | Changements pigmentaires de la périphérie moyenne | Mauvais (progressif) 5, 9) |
| Nératinib | Image similaire au MacTel type II | Inconnu8) |
Les détails de chaque médicament sont présentés ci-dessous.
Mitomycine C (MMC) : une injection intravitréenne accidentelle lors d’une trabéculectomie provoque une désorganisation des couches externes (IS/OS·EZ) et de multiples occlusions vasculaires régionales1). La migration dans l’espace suprachoroïdien peut entraîner des lésions rétiniennes régionales3).
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) : Des modifications pachychoroïdiennes de type VKH (épaisseur choroïdienne 505-510 μm), un SRF et un BALAD ont été rapportés après administration de nivolumab et ipilimumab2). L’OCT montre une préservation relative des couches externes et une bonne réponse à la thérapie immunosuppressive.
Injection intravitréenne de ganciclovir (GCV) à haute dose : Des cas ont été rapportés avec une bande verticale hyperréflective touchant toute l’épaisseur, une destruction de la zone ellipsoïde (EZ) et un liquide sous-rétinien (NSD)4). En cas d’administration répétée, même si l’examen ophtalmoscopique et l’OCT sont normaux, des déficits du champ visuel et une diminution de l’amplitude de l’électrorétinogramme multifocal (mfERG) s’accumulent de manière chronique6).
Céfuroxime (administration intra-camérulaire accidentelle) : L’OCT montre un liquide sous-maculaire (SMD) et des modifications de type schisis de la couche nucléaire externe (ONL)7). Un lavage précoce de la chambre antérieure et un traitement anti-inflammatoire peuvent conduire à une évolution favorable.
Didanosine (DDI) : se présente comme une rétinopathie pigmentaire de la région périphérique moyenne, épargnant la macula9). Chez les patients porteurs de mutations ABCA4, la toxicité peut être sévère et entraîner une atteinte fovéolaire grave5).
Nératinib (TKI) : Des cas présentant un aspect de drapé de la membrane limitante interne (MLI) et une cavitation à l’OCT, similaires à la télangiectasie maculaire de type 2 (MacTel type II), ont été rapportés 8).
Une baisse de l’acuité visuelle, une métamorphopsie, des troubles de la vision des couleurs, un scotome paracentral, une photophobie, une héméralopie, etc., peuvent survenir. Au début, les symptômes subjectifs sont rares et peuvent être découverts fortuitement par OCT ou examen du champ visuel. Dans la toxicité de la didanosine, l’héméralopie peut précéder les autres symptômes 9).
Certaines mutations génétiques augmentent le risque de toxicité médicamenteuse.
Un examen de base est recommandé au début du traitement, puis un dépistage annuel à partir de la 5e année (directives de l’AAO). En cas d’insuffisance rénale, de dose élevée ou de traitement prolongé, des examens plus précoces et plus fréquents sont nécessaires. Voir « 4. Diagnostic et méthodes d’examen » pour plus de détails.
Le diagnostic de maculopathie médicamenteuse repose sur la connaissance des médicaments pris et sur une combinaison de plusieurs modalités d’examen.
SD-OCT
Indication : Détection très sensible des modifications des couches externes. Première intention pour tous les médicaments.
Signes : Rupture de la zone ellipsoïde, effondrement des couches externes, liquide sous-rétinien, membrane néovasculaire sous-rétinienne, modifications de la couche nucléaire externe1, 4, 7, 2). Peut sembler normal au début.
Autofluorescence du fond d'œil (AF)
Indication : Détection non invasive des modifications de l’épithélium pigmentaire rétinien. Utile pour la chloroquine/hydroxychloroquine et la didanosine.
Signes : Répartition des zones hypofluorescentes (atrophie de l’EPR) et hyperfluorescentes (activation de l’EPR)3, 5).
Électrorétinogramme et champ visuel
L’arrêt du médicament causal est la première mesure la plus importante et commune à tous les cas. La décision d’arrêt ou de changement doit être prise en étroite collaboration avec le médecin prescripteur.
Les principes de base du traitement par médicament sont présentés ci-dessous.
| Médicament causal | Traitement principal | Pronostic |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Arrêt et recherche d’alternative | Peut progresser même après l’arrêt |
| ICI | Arrêt + corticostéroïdes systémiques2) | Bon (traitement précoce) |
| Céfuroxime | Lavage AC + anti-inflammatoire local7) | Bon (précoce) |
| GCV | Arrêt IVT + valganciclovir4) | Récupération partielle |
| MMC | Envisager vitrectomie1, 3) | Mauvais |
| DDI | Arrêt + suivi à long terme5, 9) | Mauvais (progressif) |
Arrêter l’ipilimumab et commencer une perfusion intraveineuse de méthylprednisolone à 1 g/jour. Dans les cas rapportés, une amélioration rapide a été observée en 2 jours, permettant la reprise du nivolumab en monothérapie2).
Un rapport indique que la BCVA s’est rétablie à 0,02 logMAR (presque normale) après un traitement par lavage de la chambre antérieure avec 22 mL de BSS, des stéroïdes topiques, des AINS et une injection sous-conjonctivale de 40 mg de dépo-médrol 7). L’électrorétinogramme a montré une réduction persistante de l’amplitude après le traitement, mais le pronostic visuel était bon 7).
Un rapport indique que l’arrêt des injections intravitréennes et l’administration systémique de valganciclovir 900 mg/jour ont amélioré les résultats de l’OCT en un mois 4).
Une vitrectomie immédiate après une injection intravitréenne accidentelle est envisagée, mais le pronostic est souvent mauvais 1, 3). Même en cas de migration sous-choroïdienne, la récupération fonctionnelle visuelle est limitée 3).
Cela varie considérablement selon le médicament. Pour les lésions dues aux ICI ou à l’injection accidentelle de céfuroxime, un traitement précoce et approprié peut permettre une bonne récupération2, 7). En revanche, les lésions dues aux dérivés de la chloroquine ou à la didanosine peuvent progresser même après l’arrêt, nécessitant un suivi à long terme5, 9).
La toxicité se manifeste par une cascade : liaison à la mélanine → accumulation lysosomale → augmentation du pH → dysfonctionnement lysosomal → dégénérescence de l’EPR et des photorécepteurs.
Elle inhibe l’ADN polymérase gamma mitochondriale (pol-γ) et perturbe la synthèse de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Cela entraîne une défaillance du métabolisme énergétique de l’EPR et des photorécepteurs5).
Lenis et al. (2022) ont rapporté un cas où un patient porteur d’une mutation CRB1 présentait une sensibilité accrue à la toxicité de la DDI, avec une progression rapide des modifications pigmentaires de la périphérie moyenne9). La CRB1 est une protéine impliquée dans le maintien de la structure du segment externe des photorécepteurs, et sa perte de fonction est supposée abaisser le seuil de toxicité de la DDI.
Nunziata et al. (2026) ont rapporté un cas de rétinopathie associée à ABCA4 sur laquelle s’est superposée une toxicité au DDI 5). L’ajout de la toxicité du DDI à la vulnérabilité préexistante de l’EPR due à la mutation ABCA4 a entraîné une maculopathie beaucoup plus sévère et rapide que la normale.
Le mécanisme principal est la formation de ponts interbrins d’ADN. Dans des expériences animales, après injection intravitréenne de 0,4 mg/mL, une dégénérescence des cellules de Müller a été observée au jour 2, une atteinte de l’EPR au jour 4, et une dégénérescence de la couche nucléaire externe (ONL) au jour 7 1). Lors de la migration dans l’espace suprachoroïdien, la MMC atteint la rétine de manière régionale via la circulation choroïdienne, provoquant une occlusion vasculaire locale et une destruction des couches externes 3).
Le mécanisme proposé est la levée de l’immunosuppression des lymphocytes T → réaction auto-immune contre les tissus oculaires (EPR, mélanocytes choroïdiens, etc.) → inflammation de type VKH 2). Les modifications pachychoroïdiennes, le SRF et le BALAD sont considérés comme des signes reflétant une atteinte immuno-médiée de la choroïde et de l’EPR.
On suppose que la surexpression du transporteur de glutamate 1 (GLT1) induite par le céfuroxime réduit la concentration de glutamate autour des cellules bipolaires, entraînant des modifications de l’électrorétinogramme7).
À haute dose, la précipitation de cristaux dans le vitré peut endommager les photorécepteurs par un stress osmotique4). En administration répétée à faible dose, on pense qu’une dégénérescence chronique des segments externes des photorécepteurs entraîne un dysfonctionnement6).
On suppose une cascade : inhibition de la tyrosine kinase des récepteurs ERBB1/ERBB2 → signalisation mTOR anormale → dédifférenciation de l’EPR8). Les changements morphologiques similaires au MacTel type II pourraient refléter une rupture de l’interaction entre l’EPR et la membrane limitante interne.
Peut changer. Les mutations CRB1 augmentent la sensibilité à la toxicité de la didanosine 9), et les mutations ABCA4 entraîneraient une maculopathie synergique avec la didanosine 5). Lors de l’utilisation de certains médicaments chez des patients atteints de maladies rétiniennes héréditaires, il est nécessaire d’évaluer et d’expliquer ces risques au préalable.
La relation entre la toxicité des DDI et les mutations CRB1/ABCA4 indique la possibilité d’une médecine personnalisée par dépistage génétique avant l’utilisation de médicaments9, 5). On s’attend à ce qu’un cadre de prédiction du risque de toxicité par test génétique avant l’administration de médicaments aux patients atteints de maladies rétiniennes héréditaires se développe à l’avenir.
Pour les patients sous ICI, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique de base avant le traitement et de mettre en place un système permettant de détecter précocement les changements au cours du suivi2). Avec la généralisation des nouveaux ICI et des thérapies combinées ICI-TKI, une collecte systématique de la fréquence et des schémas de toxicité oculaire est nécessaire.
La toxicité similaire à MacTel type II induite par le nératinib est rapportée pour la première fois8), et il a été suggéré que les différences individuelles dans l’activité du CYP3A4 pourraient influencer le risque de toxicité. La prédiction de la toxicité par la mesure de l’activité des enzymes métabolisant les TKI constituera un sujet de recherche futur.
La migration de la MMC dans l’espace suprachoroïdien a été rapportée pour la première fois en détail comme provoquant une toxicité rétinienne régionale 3). La gestion des médicaments et le contrôle de la pression intraoculaire pendant la chirurgie pourraient prévenir cette complication, et des études supplémentaires sont nécessaires.
Des cas de toxicité rétinienne sévère après une injection unique à haute dose de GCV 4) et de lésions chroniques après des administrations répétées à faible dose 6) ont été rapportés, ce qui soulève la nécessité de réévaluer la marge de sécurité du GCV intravitréen. La standardisation de la dose cumulée, de l’intervalle entre les injections et des méthodes de surveillance sera nécessaire à l’avenir.
