La maculopatia indotta da farmaci (Drug-Induced Maculopathy) è un termine generico per le condizioni in cui farmaci somministrati per via sistemica o locale esercitano una tossicità diretta o indiretta sulla macula e sulla retina.
Il meccanismo di tossicità e il pattern clinico variano a seconda del farmaco causale. La seguente classificazione è utile per organizzare i concetti.
Tipo di distruzione dell'EPR e della retina
Farmaci rappresentativi: Clorochina (CQ), Idrossiclorochina (HCQ), Pentosano polisolfato (PPS)
Caratteristiche: Degenerazione e distruzione dell’epitelio pigmentato retinico (EPR). Si presenta come maculopatia a occhio di bue (bull’s eye maculopathy). I principali rischi sono il trattamento a lungo termine, dosi elevate e malattie renali.
Tipo vascolare e tossico diretto
Farmaci rappresentativi : mitomicina C (MMC), cefuroxima, aminoglicosidi
Caratteristiche : occlusione vascolare, distruzione degli strati esterni, ischemia retinica dovuta a contaminazione intraoculare accidentale. Causato da iniezione errata di un farmaco locale o migrazione sottocoroideale.
Tipo immuno-mediato e infiammatorio
Farmaci rappresentativi : inibitori del checkpoint immunitario (ICI; nivolumab, ipilimumab)
Caratteristiche : alterazioni pachicoroideali simili a VKH (Vogt-Koyanagi-Harada), distacco sieroso retinico (SRF), BALAD (retinopatia essudativa acuta bilaterale localizzata).
Altri meccanismi
Farmaci rappresentativi : didanosina (DDI), ganciclovir (GCV), neratinib, tamoxifene
Caratteristiche: varie, tra cui tossicità mitocondriale (DDI), precipitazione di cristalli iperosmotici (GCV), dedifferenziazione dell’EPR mediata dal recettore ERBB (neratinib) e retinopatia cristallina (tamoxifene).
Nella maggior parte dei casi è reversibile con la sospensione del farmaco causale, ma in alcuni si verifica una perdita visiva permanente e progressiva. Inizialmente l’esame oftalmoscopico può apparire normale, e l’OCT e gli esami elettrofisiologici sono essenziali per la diagnosi.
Le cause sono varie: derivati della clorochina, inibitori dei checkpoint immunitari, antivirali (ganciclovir, didanosina), antitumorali (mitomicina C, neratinib, tamoxifene), antibiotici (cefuroxima), ecc. Poiché il meccanismo tossico, il quadro clinico e la prognosi differiscono notevolmente a seconda del farmaco causale, è importante esaminare il paziente tenendo sempre presente il farmaco utilizzato.
I reperti del fondo oculare caratteristici variano a seconda del farmaco causale. Di seguito sono riassunti i reperti e la reversibilità dei principali farmaci.
I reperti caratteristici e la reversibilità per farmaco sono mostrati di seguito.
| Farmaco | Reperti caratteristici | Reversibilità |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | maculopatia a occhio di bue | cattivo (progressivo) |
| MMC | disintegrazione degli strati esterni e occlusione vascolare | cattivo1, 3) |
| ICI | cambiamenti pachicoroidei·SRF | buono (sospensione + steroidi)2) |
| GCV (alta dose) | banda iperriflettente a tutto spessore·distruzione EZ | parziale4) |
| Cefuroxima | Modifica simile a schisi SMD/ONL | Buono (trattamento precoce) 7) |
| DDI | Cambiamenti pigmentari della periferia media | Scarso (progressivo) 5, 9) |
| Neratinib | Aspetto simile al MacTel tipo II | Sconosciuto8) |
I dettagli di ciascun farmaco sono riportati di seguito.
Mitomicina C (MMC): un’iniezione intravitreale accidentale durante la trabeculectomia causa la disgregazione degli strati esterni (IS/OS·EZ) e multiple occlusioni vascolari regionali1). La migrazione nello spazio sopracoroideale può provocare danno retinico regionale3).
Inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) : Dopo somministrazione di nivolumab e ipilimumab sono state riportate alterazioni pachicoroideali simil-VKH (spessore coroideale 505-510 μm), SRF e BALAD2). All’OCT gli strati esterni sono relativamente conservati e la risposta alla terapia immunosoppressiva è buona.
Iniezione intravitreale ad alto dosaggio di ganciclovir (GCV) : Sono stati riportati casi con banda verticale iperriflettente a tutto spessore, distruzione della zona ellissoidale (EZ) e liquido neurosensoriale sottoretinico (NSD)4). Con somministrazioni ripetute, anche se l’esame oftalmoscopico e l’OCT sono normali, si accumulano cronicamente difetti del campo visivo e riduzione dell’ampiezza dell’elettroretinogramma multifocale (mfERG)6).
Cefuroxima (somministrazione accidentale in camera anteriore) : All’OCT si osservano liquido sottomaculare (SMD) e alterazioni simil-schisi dello strato nucleare esterno (ONL)7). Un lavaggio precoce della camera anteriore e una terapia antinfiammatoria possono portare a un buon esito.
Didanosina (DDI) : si presenta come retinopatia pigmentosa della regione periferica media, risparmiando la macula9). Nei pazienti con mutazioni ABCA4, la tossicità può essere grave e causare un danno foveale severo5).
Neratinib (TKI) : Sono stati riportati casi che presentano all’OCT un aspetto drappeggiato della membrana limitante interna (ILM) e cavitazione, simili alla teleangectasia maculare di tipo 2 (MacTel type II) 8).
Possono verificarsi diminuzione dell’acuità visiva, metamorfopsia, anomalie della visione dei colori, scotoma paracentrale, fotofobia, nictalopia, ecc. All’inizio i sintomi soggettivi sono scarsi e possono essere scoperti incidentalmente con OCT o esame del campo visivo. Nella tossicità da didanosina, la nictalopia può precedere gli altri sintomi 9).
Alcune mutazioni genetiche aumentano il rischio di tossicità da farmaci.
All’inizio del trattamento si raccomanda un esame di base, seguito da uno screening annuale a partire dal 5° anno (linee guida AAO). In caso di insufficienza renale, dosaggio elevato o trattamento a lungo termine, sono necessari esami più precoci e frequenti. Per i dettagli, vedere «4. Diagnosi e metodi di esame».
La diagnosi di maculopatia indotta da farmaci richiede la conoscenza dei farmaci assunti e una combinazione di più modalità di esame.
SD-OCT
Indicazione : Rilevamento ad alta sensibilità dei cambiamenti degli strati esterni. Prima linea per tutti i farmaci.
Reperti : Rottura della zona ellissoidale, collasso degli strati esterni, liquido sottoretinico, membrana sottoretinica, alterazioni dello strato nucleare esterno1, 4, 7, 2). Può apparire normale all’inizio.
Autofluorescenza del fondo (FAF)
Indicazione : Rilevamento non invasivo dei cambiamenti dell’EPR. Utile per CQ/HCQ, DDI.
Reperti : Distribuzione di aree ipofluorescenti (atrofia dell’EPR) e iperfluorescenti (attivazione dell’EPR)3, 5).
Elettroretinogramma e campo visivo
Indicazioni: valutazione quantitativa del danno funzionale. Rilevamento precoce prima dei cambiamenti morfologici.
Reperti: l’mfERG può essere più sensibile dell’ffERG 7, 6). L’Humphrey 10-2 è utile per il monitoraggio di CQ/HCQ.
La sospensione del farmaco causale è la misura più importante e comune a tutti i casi. La decisione di sospendere o cambiare va presa in stretta collaborazione con il medico prescrittore.
I principi di base del trattamento per farmaco sono mostrati di seguito.
| Farmaco causale | Trattamento principale | Prognosi |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Sospensione e valutazione di alternative | Può progredire anche dopo la sospensione |
| ICI | Sospensione + steroidi sistemici2) | Buono (risposta precoce) |
| Cefuroxima | Lavaggio AC + antinfiammatorio locale7) | Buono (precoce) |
| GCV | Interrompere IVT + valganciclovir4) | Recupero parziale |
| MMC | Considerare vitrectomia1, 3) | Scarso |
| DDI | Sospensione + follow-up a lungo termine5, 9) | Scarso (progressivo) |
Sospendere ipilimumab e iniziare metilprednisolone 1 g/die per via endovenosa. Nei casi riportati, si è verificato un rapido miglioramento in 2 giorni, consentendo la ripresa di nivolumab in monoterapia2).
Un rapporto indica che la BCVA è migliorata a 0,02 logMAR (quasi normale) dopo un trattamento con lavaggio della camera anteriore con 22 mL di BSS, steroidi topici, FANS e iniezione sottocongiuntivale di 40 mg di depo-medrol 7). L’elettroretinogramma ha mostrato una persistente riduzione dell’ampiezza dopo il trattamento, ma la prognosi visiva era buona 7).
Un rapporto indica che la sospensione delle iniezioni intravitreali e la somministrazione sistemica di valganciclovir 900 mg/die hanno migliorato i reperti OCT in un mese 4).
Si considera la vitrectomia immediata dopo un’iniezione intravitreale accidentale, ma la prognosi è spesso sfavorevole 1, 3). Anche in caso di migrazione sopracoroideale, il recupero funzionale della vista è limitato 3).
Varia notevolmente a seconda del farmaco. Per i danni da ICI o da iniezione accidentale di cefuroxima, un trattamento precoce e appropriato può portare a un buon recupero2, 7). D’altra parte, i danni da derivati della clorochina o didanosina possono progredire anche dopo la sospensione, pertanto è necessario un follow-up a lungo termine5, 9).
La tossicità si manifesta attraverso una cascata: legame alla melanina → accumulo lisosomiale → aumento del pH → disfunzione lisosomiale → degenerazione dell’EPR e dei fotorecettori.
Inibisce la DNA polimerasi γ mitocondriale (pol-γ) e compromette la sintesi del DNA mitocondriale (mtDNA). Ciò porta al collasso del metabolismo energetico dell’EPR e dei fotorecettori5).
Lenis et al. (2022) hanno riportato un caso in cui un paziente con mutazione CRB1 presentava una sensibilità marcatamente aumentata alla tossicità della DDI e una rapida progressione dei cambiamenti pigmentari della periferia media9). CRB1 è una proteina coinvolta nel mantenimento della struttura del segmento esterno dei fotorecettori, e si ipotizza che la sua perdita di funzione abbassi la soglia per la tossicità della DDI.
Nunziata et al. (2026) hanno riportato un caso di retinopatia associata ad ABCA4 su cui si è sovrapposta una tossicità da DDI 5). L’aggiunta della tossicità da DDI alla preesistente vulnerabilità dell’EPR dovuta alla mutazione ABCA4 ha causato una maculopatia molto più grave e rapida del normale.
Il meccanismo principale è la formazione di legami crociati sul DNA. In esperimenti animali, dopo iniezione intravitreale di 0,4 mg/mL, al giorno 2 è stata osservata degenerazione delle cellule di Müller, al giorno 4 danno all’EPR e al giorno 7 degenerazione dello strato nucleare esterno (ONL) 1). Durante la migrazione nello spazio sopracoroideale, la MMC raggiunge la retina in modo regionale attraverso la circolazione coroideale, causando occlusione vascolare locale e distruzione degli strati esterni 3).
Il meccanismo proposto è: rimozione dell’immunosoppressione dei linfociti T → reazione autoimmune contro i tessuti oculari (EPR, melanociti coroideali, ecc.) → infiammazione simile a VKH 2). Le alterazioni pachicoroideali, SRF e BALAD sono considerati reperti che riflettono un danno immuno-mediato alla coroide e all’EPR.
Si ipotizza che la sovraespressione del trasportatore del glutammato 1 (GLT1) indotta dal cefuroxima riduca la concentrazione di glutammato attorno alle cellule bipolari, causando alterazioni dell’elettroretinogramma7).
Ad alte dosi, la precipitazione di cristalli nel vitreo può danneggiare i fotorecettori per stress osmotico4). Con somministrazioni ripetute a basse dosi, si ritiene che una degenerazione cronica dei segmenti esterni dei fotorecettori porti a disfunzione6).
Si ipotizza una cascata: inibizione della tirosin-chinasi dei recettori ERBB1/ERBB2 → segnalazione mTOR anomala → dedifferenziazione dell’RPE8). I cambiamenti morfologici simili al MacTel tipo II potrebbero riflettere un’interruzione dell’interazione tra RPE e membrana limitante interna.
Può cambiare. Le mutazioni CRB1 aumentano la sensibilità alla tossicità della didanosina 9) e le mutazioni ABCA4 possono causare una maculopatia sinergica con la didanosina 5). Quando si utilizzano determinati farmaci in pazienti con malattie retiniche ereditarie, è necessario valutare e spiegare questi rischi in anticipo.
La relazione tra tossicità DDI e mutazioni CRB1/ABCA4 indica la possibilità di una medicina personalizzata attraverso lo screening genetico prima dell’uso di farmaci9, 5). Si prevede che in futuro si sviluppi un quadro per la previsione del rischio di tossicità mediante test genetici prima della somministrazione di farmaci a pazienti con malattie retiniche ereditarie.
Per i pazienti in trattamento con ICI, si raccomanda di eseguire un esame oculistico di base prima del trattamento e di istituire un sistema per rilevare precocemente i cambiamenti durante il follow-up2). Con la diffusione di nuovi ICI e terapie combinate ICI-TKI, è necessaria una raccolta sistematica della frequenza e dei modelli di tossicità oculare.
La tossicità simile a MacTel tipo II indotta da neratinib è riportata per la prima volta8), ed è stato suggerito che le differenze individuali nell’attività del CYP3A4 possano influenzare il rischio di tossicità. La previsione della tossicità mediante la misurazione dell’attività degli enzimi che metabolizzano i TKI sarà un argomento di ricerca futuro.
La migrazione della MMC nello spazio sopracoroideale è stata riportata per la prima volta in dettaglio come causa di tossicità retinica regionale 3). La gestione dei farmaci e il controllo della pressione intraoculare durante l’intervento chirurgico potrebbero prevenire questa complicanza, e sono necessari ulteriori studi.
Sono stati riportati sia una grave tossicità retinica dopo una singola iniezione ad alta dose di GCV 4) sia un danno cronico dopo somministrazioni ripetute a bassa dose 6), rendendo necessaria una rivalutazione del margine di sicurezza del GCV intravitreale. In futuro sarà richiesta la standardizzazione della dose cumulativa, dell’intervallo tra le iniezioni e dei metodi di monitoraggio.
