Bệnh hoàng điểm do thuốc (Drug-Induced Maculopathy) là thuật ngữ chung chỉ các tình trạng trong đó thuốc được dùng toàn thân hoặc tại chỗ gây độc trực tiếp hoặc gián tiếp lên hoàng điểm và võng mạc.
Cơ chế gây độc và hình thái lâm sàng khác nhau tùy theo loại thuốc. Phân loại sau đây hữu ích cho việc hệ thống hóa khái niệm.
Loại phá hủy biểu mô sắc tố võng mạc và võng mạc
Thuốc đại diện: Chloroquine (CQ), Hydroxychloroquine (HCQ), Pentosan Polysulfate (PPS)
Đặc điểm: Thoái hóa và phá hủy biểu mô sắc tố võng mạc (RPE). Biểu hiện bệnh hoàng điểm hình mắt bò (bull’s eye maculopathy). Sử dụng kéo dài, liều cao và bệnh thận là các yếu tố nguy cơ chính.
Loại Mạch máu và Độc tính trực tiếp
Thuốc đại diện: Mitomycin C (MMC) · Cefuroxim · Aminoglycoside
Đặc điểm: Tắc mạch máu, phá hủy lớp ngoài và thiếu máu võng mạc do nhiễm bẩn nội nhãn ngoài ý muốn. Nguyên nhân do tiêm nhầm thuốc tại chỗ hoặc di chuyển dưới hắc mạc.
Loại Miễn dịch và Viêm
Thuốc đại diện: Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI; Nivolumab · Ipilimumab)
Đặc điểm: Thay đổi dạng pachychoroidal giống VKH (Vogt-Koyanagi-Harada), bong võng mạc thanh dịch (SRF) và BALAD (Bệnh biểu mô sắc tố võng mạc tiết dịch khu trú cấp tính hai bên).
Cơ chế khác
Thuốc đại diện: Didanosin (DDI) · Ganciclovir (GCV) · Neratinib · Tamoxifen
Đặc điểm: Đa dạng, như độc tính ty thể (DDI), kết tinh tinh thể thẩm thấu cao (GCV), biệt hóa tế bào biểu mô sắc tố võng mạc qua trung gian thụ thể ERBB (neratinib), và bệnh võng mạc tinh thể (tamoxifen).
Hầu hết có thể hồi phục khi ngừng thuốc gây bệnh, nhưng một số trường hợp mất thị lực vĩnh viễn và tiến triển. Giai đoạn đầu, soi đáy mắt có thể bình thường, do đó OCT và các xét nghiệm điện sinh lý rất cần thiết để chẩn đoán.
Bao gồm dẫn xuất chloroquine, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, thuốc kháng virus (ganciclovir, didanosin), thuốc chống ung thư (mitomycin C, neratinib, tamoxifen), kháng sinh (cefuroxim), và nhiều loại khác. Cơ chế độc tính, hình ảnh lâm sàng và tiên lượng khác nhau tùy theo thuốc gây bệnh, vì vậy cần luôn xem xét các thuốc đang sử dụng khi khám.
Các dấu hiệu đáy mắt đặc trưng khác nhau tùy theo thuốc gây bệnh. Dưới đây là tóm tắt các dấu hiệu và khả năng hồi phục của các thuốc chính.
Dưới đây là các dấu hiệu đặc trưng và khả năng hồi phục theo từng thuốc.
| Thuốc | Dấu hiệu đặc trưng | Khả năng hồi phục |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | bệnh hoàng điểm hình mắt bò | Xấu (tiến triển) |
| MMC | Phá hủy lớp ngoài và tắc mạch | Xấu1, 3) |
| ICI | thay đổi pachychoroidal và SRF | Tốt (ngừng + steroid) 2) |
| GCV (liều cao) | dải tăng phản xạ toàn bộ lớp và phá hủy EZ | Một phần 4) |
| Cefuroxim | Thay đổi dạng schisis giống SMD/ONL | Tốt (can thiệp sớm) 7) |
| DDI | Thay đổi sắc tố vùng ngoại vi trung gian | Xấu (tiến triển) 5, 9) |
| neratinib | Hình ảnh tương tự MacTel type II | Không rõ8) |
Các phát hiện chi tiết của từng loại thuốc được trình bày dưới đây.
Mitomycin C (MMC): Tiêm nội nhãn không chủ ý trong quá trình phẫu thuật cắt bè (trabeculectomy) gây phá hủy lớp ngoài (IS/OS·EZ) và tắc mạch vùng đa ổ 1). Di chuyển vào khoang trên màng mạch có thể gây bệnh võng mạc vùng 3).
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI): Các thay đổi giống VKH với dày màng bồ đào (505–510 μm), dịch dưới võng mạc (SRF) và bong võng mạc tiết dịch (BALAD) đã được báo cáo sau khi dùng nivolumab và ipilimumab2). Trên OCT, cấu trúc lớp ngoài tương đối được bảo tồn và đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch tốt.
Tiêm ganciclovir (GCV) liều cao nội nhãn: Đã có báo cáo về các trường hợp xuất hiện dải tăng phản xạ dọc toàn bộ chiều dày, phá hủy vùng ellipsoid (EZ) và dịch dưới võng mạc thần kinh (NSD)4). Khi tiêm nhắc lại, ngay cả khi kết quả soi đáy mắt và OCT bình thường, các khiếm khuyết thị trường và giảm biên độ điện võng mạc đa tiêu (mfERG) vẫn tích lũy mãn tính6).
Cefuroxim (tiêm nhầm vào tiền phòng): OCT cho thấy dịch dưới hoàng điểm (SMD) và các thay đổi dạng schisis ở lớp hạt ngoài (ONL)7). Rửa tiền phòng sớm và điều trị chống viêm có thể mang lại kết quả tốt trong một số trường hợp.
Didanosin (DDI): Khởi phát dưới dạng bệnh võng mạc sắc tố ở vùng ngoại vi trung gian, bảo tồn hoàng điểm9). Ở bệnh nhân có đột biến ABCA4, độc tính có thể trở nên nghiêm trọng và có thể gây tổn thương hố trung tâm nặng5).
Neratinib (TKI): Đã có báo cáo về các trường hợp có biểu hiện giống bệnh giãn mao mạch hoàng điểm loại 2 (MacTel type II) với hình ảnh ILM phủ và khoang hóa trên OCT8).
Có thể xảy ra giảm thị lực, rối loạn thị giác dạng méo, rối loạn sắc giác, ám điểm trung tâm, sợ ánh sáng và quáng gà. Ở giai đoạn đầu, triệu chứng chủ quan thường nghèo nàn, đôi khi được phát hiện tình cờ qua OCT hoặc khám thị trường. Trong nhiễm độc didanosin, quáng gà có thể xuất hiện trước các triệu chứng khác 9).
Các đột biến gen cụ thể đã được chứng minh làm tăng nguy cơ nhiễm độc thuốc.
Khuyến cáo thực hiện kiểm tra cơ bản khi bắt đầu điều trị và tầm soát hàng năm từ năm thứ 5 trở đi (hướng dẫn AAO). Ở bệnh nhân suy thận, dùng liều cao hoặc điều trị dài hạn, cần kiểm tra sớm hơn và thường xuyên hơn. Chi tiết xem “4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm”.
Trong chẩn đoán bệnh hoàng điểm do thuốc, việc nắm rõ thuốc đang dùng và kết hợp nhiều phương thức xét nghiệm là rất quan trọng.
SD-OCT
Chỉ định: Phát hiện độ nhạy cao các thay đổi cấu trúc lớp ngoài. Lựa chọn đầu tay cho tất cả thuốc.
Dấu hiệu: Phá hủy EZ, phá vỡ lớp ngoài, SRF, SMD, thay đổi ONL1, 4, 7, 2). Ban đầu có thể bình thường.
Tự phát huỳnh quang đáy mắt (FAF)
Chỉ định: Phát hiện không xâm lấn các thay đổi RPE. Hữu ích trong CQ/HCQ và DDI.
Dấu hiệu: Phân bố vùng giảm phát huỳnh quang (teo RPE) và tăng phát huỳnh quang (hoạt hóa RPE)3, 5).
Điện võng mạc và Thị trường
Chỉ định: Đánh giá định lượng rối loạn chức năng. Phát hiện sớm trước khi có thay đổi hình thái.
Kết quả: mfERG có thể nhạy hơn ffERG 7, 6). Humphrey 10-2 hữu ích để theo dõi CQ/HCQ.
Ngừng thuốc nguyên nhân là biện pháp đầu tiên quan trọng nhất và chung cho mọi trường hợp. Việc ngừng hoặc thay đổi thuốc được quyết định phối hợp chặt chẽ với bác sĩ kê đơn.
Dưới đây là các nguyên tắc điều trị cơ bản theo từng loại thuốc.
| Thuốc gây bệnh | Phương pháp điều trị chính | Tiên lượng |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Ngừng hoặc xem xét thuốc thay thế | Có thể tiến triển ngay cả sau khi ngừng thuốc |
| ICI | Ngừng + corticosteroid toàn thân2) | Tốt (đáp ứng sớm) |
| Cefuroxim | Rửa AC + kháng viêm tại chỗ7) | Tốt (sớm) |
| GCV | Ngừng IVT + valganciclovir4) | Phục hồi một phần |
| MMC | Cân nhắc phẫu thuật dịch kính1, 3) | Kém |
| DDI | Ngừng thuốc + theo dõi dài hạn5, 9) | Xấu (tiến triển) |
Ngừng ipilimumab và bắt đầu truyền tĩnh mạch methylprednisolone 1 g/ngày. Trong các báo cáo, bệnh nhân cải thiện nhanh chóng sau 2 ngày dùng thuốc và có thể tái điều trị bằng nivolumab đơn trị2).
Có báo cáo rằng điều trị bằng rửa tiền phòng 22 mL BSS, steroid tại chỗ, NSAID và tiêm dưới kết mạc depomedrol 40 mg đã phục hồi BCVA về 0,02 logMAR (gần như bình thường) 7). Điện võng mạc cho thấy biên độ giảm vẫn tồn tại sau điều trị, nhưng tiên lượng thị lực tốt 7).
Có báo cáo rằng ngừng tiêm nội nhãn và dùng valganciclovir 900 mg/ngày toàn thân đã cải thiện kết quả OCT trong vòng một tháng 4).
Cắt dịch kính ngay sau khi tiêm nội nhãn bất cẩn được xem xét, nhưng nhiều trường hợp có tiên lượng xấu 1, 3). Ngay cả trong trường hợp di chuyển vào khoang trên hắc mạc, sự phục hồi chức năng thị giác cũng hạn chế 3).
Khác nhau rất nhiều tùy theo thuốc. Đối với tổn thương do ICI hoặc tiêm nhầm cefuroxime, có thể mong đợi hồi phục tốt nếu điều trị sớm và thích hợp 2, 7). Mặt khác, tổn thương do dẫn xuất chloroquine hoặc didanosine có thể tiến triển ngay cả sau khi ngừng thuốc, do đó cần theo dõi lâu dài 5, 9).
Độc tính xảy ra theo chuỗi: gắn kết với melanin → tích tụ trong lysosome → tăng pH → phá hủy chức năng lysosome → thoái hóa RPE và tế bào cảm quang.
Ức chế DNA polymerase gamma ty thể (pol-γ), làm rối loạn tổng hợp DNA ty thể (mtDNA). Điều này dẫn đến suy sụp chuyển hóa năng lượng ở RPE và tế bào cảm quang5).
Lenis và cộng sự (2022) đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân có đột biến CRB1 cho thấy tính nhạy cảm tăng rõ rệt với độc tính của DDI, với sự tiến triển nhanh chóng của các thay đổi sắc tố ở vùng ngoại vi trung gian9). CRB1 là protein tham gia duy trì cấu trúc đoạn ngoài của tế bào cảm quang, và sự mất chức năng của nó được cho là làm giảm ngưỡng độc tính của DDI.
Nunziata và cộng sự (2026) đã báo cáo một trường hợp bệnh võng mạc liên quan đến ABCA4 chồng lấp với độc tính DDI 5). Sự yếu kém sẵn có của RPE do đột biến ABCA4, kết hợp với độc tính DDI, đã gây ra rối loạn điểm vàng nghiêm trọng và tiến triển nhanh hơn nhiều so với bình thường.
Cơ chế chính là hình thành liên kết chéo với DNA. Trong thí nghiệm trên động vật, sau khi tiêm nội nhãn 0,4 mg/mL, quan sát thấy thoái hóa tế bào Müller vào ngày thứ 2, tổn thương RPE vào ngày thứ 4 và thoái hóa lớp hạt ngoài (ONL) vào ngày thứ 7 1). Khi di chuyển vào khoang trên hắc mạc, MMC đến võng mạc theo từng vùng qua tuần hoàn hắc mạc, gây tắc mạch cục bộ và phá hủy các lớp ngoài 3).
Cơ chế giả định: giải phóng ức chế tế bào T → phản ứng tự miễn chống lại các mô mắt (RPE, tế bào hắc tố hắc mạc, v.v.) → viêm giống VKH 2). Các thay đổi dày hắc mạc, dịch dưới võng mạc (SRF) và BALAD đều được cho là phản ánh tổn thương qua trung gian miễn dịch ở hắc mạc và RPE.
Sự biểu hiện quá mức của chất vận chuyển glutamate 1 (GLT1) do cefuroxime gây ra được cho là làm giảm nồng độ glutamate xung quanh tế bào lưỡng cực, gây ra những thay đổi trên điện võng mạc đồ 7).
Liều cao có thể gây tổn thương tế bào cảm thụ ánh sáng do tổn thương thẩm thấu từ sự kết tinh trong dịch kính 4). Với liều thấp lặp lại, người ta cho rằng thoái hóa mãn tính đoạn ngoài của tế bào cảm thụ ánh sáng dẫn đến rối loạn chức năng 6).
Người ta cho rằng có một dòng thác: ức chế tyrosine kinase thụ thể ERBB1/ERBB2 → bất thường tín hiệu mTOR → mất biệt hóa RPE 8). Những thay đổi hình thái tương tự MacTel type II có thể phản ánh sự phá vỡ tương tác giữa RPE và màng giới hạn trong.
có thể thay đổi. Đột biến CRB1 được báo cáo làm tăng độ nhạy cảm với độc tính của didanosine 9), và đột biến ABCA4 gây tổn thương điểm vàng hiệp đồng với didanosine 5). Khi sử dụng thuốc cụ thể cho bệnh nhân mắc bệnh võng mạc di truyền, cần đánh giá và giải thích trước các nguy cơ này.
Mối quan hệ giữa độc tính DDI và đột biến CRB1/ABCA4 cho thấy khả năng y học cá thể hóa thông qua sàng lọc di truyền trước khi sử dụng thuốc 9, 5). Một khuôn khổ để thực hiện xét nghiệm di truyền trước khi dùng thuốc cho bệnh nhân mắc bệnh võng mạc di truyền nhằm dự đoán nguy cơ độc tính dự kiến sẽ phát triển trong tương lai.
Ở bệnh nhân sử dụng ICI, khuyến cáo nên thực hiện khám mắt cơ bản trước khi điều trị và thiết lập hệ thống phát hiện sớm các thay đổi trong quá trình theo dõi 2). Với sự phổ biến của các ICI mới và liệu pháp kết hợp ICI-TKI, cần thu thập một cách có hệ thống tần suất và mô hình độc tính mắt.
Đây là báo cáo đầu tiên về độc tính giống MacTel type II do neratinib gây ra 8), cho thấy sự khác biệt cá nhân trong hoạt động CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến nguy cơ độc tính. Đo lường hoạt động enzyme chuyển hóa TKI để dự đoán độc tính sẽ là chủ đề nghiên cứu trong tương lai.
Sự di chuyển của MMC vào khoang trên màng mạch lần đầu tiên được báo cáo chi tiết là gây độc tính võng mạc vùng 3). Quản lý thuốc và kiểm soát áp lực nội nhãn trong phẫu thuật có thể giúp phòng ngừa, và cần nghiên cứu thêm.
Cả độc tính võng mạc nghiêm trọng do tiêm GCV liều cao một lần 4) và tổn thương mãn tính do liều thấp lặp lại 6) đều đã được báo cáo, khiến việc đánh giá lại phạm vi an toàn của GCV nội nhãn trở thành thách thức. Cần tiêu chuẩn hóa liều tích lũy, khoảng cách tiêm và phương pháp theo dõi trong tương lai.
