La maculopatía inducida por fármacos (Drug-Induced Maculopathy) es un término general para las condiciones en las que los fármacos administrados sistémica o localmente causan toxicidad directa o indirecta en la mácula y la retina.
El mecanismo de toxicidad y el patrón clínico varían según el fármaco causante. La siguiente clasificación es útil para la organización conceptual.
Tipo de destrucción del EPR/retina
Fármacos representativos: Cloroquina (CQ), Hidroxicloroquina (HCQ), Pentosano polisulfato (PPS)
Características: Degeneración y destrucción del epitelio pigmentario de la retina (EPR). Se presenta como maculopatía en ojo de buey. El uso prolongado, dosis altas y enfermedad renal son los principales factores de riesgo.
Tipo de lesión vascular / toxicidad directa
Fármacos representativos: Mitomicina C (MMC), cefuroxima, aminoglucósidos
Características: Oclusión vascular, desintegración de la capa externa e isquemia retiniana debidas a contaminación intraocular accidental. Causadas por inyección inadvertida de fármacos locales o migración al espacio supracoroideo.
Tipo inmunomediado / mediado por inflamación
Fármacos representativos: Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI; nivolumab, ipilimumab)
Características: Cambios paquicoroideos similares a VKH (Vogt-Koyanagi-Harada), desprendimiento seroso de retina (SRF) y BALAD (epiteliopatía retiniana pigmentaria exudativa local aguda bilateral).
Otros mecanismos
Fármacos representativos: Didanosina (DDI), ganciclovir (GCV), neratinib, tamoxifeno
Características: Mecanismos diversos que incluyen toxicidad mitocondrial (DDI), precipitación de cristales hiperosmóticos (GCV), desdiferenciación del EPR mediada por receptores ERBB (neratinib) y retinopatía cristalina (tamoxifeno).
Muchos casos son reversibles al suspender el fármaco causal, pero algunos resultan en pérdida visual permanente o progresiva. Las etapas iniciales pueden parecer normales en la oftalmoscopia, por lo que la OCT y las pruebas electrofisiológicas son esenciales para el diagnóstico.
Una amplia variedad de fármacos puede causarla, incluidos derivados de cloroquina, inhibidores de puntos de control inmunitario, antivirales (ganciclovir, didanosina), antineoplásicos (mitomicina C, neratinib, tamoxifeno) y antibióticos (cefuroxima). Dado que el mecanismo tóxico, la presentación clínica y el pronóstico varían mucho según el fármaco causal, es importante considerar siempre el historial de medicación del paciente durante el examen.
Los hallazgos característicos del fondo de ojo varían según el fármaco causante. A continuación se resumen los hallazgos y la reversibilidad de los principales fármacos.
A continuación se muestran los hallazgos característicos y la reversibilidad por fármaco.
| Fármaco | Hallazgos característicos | Reversibilidad |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | maculopatía en ojo de buey | Malo (progresivo) |
| MMC | Desintegración de la capa externa/oclusión vascular | Malo1, 3) |
| ICI | Cambios paquicoroideos, SRF | Bueno (suspensión + esteroides)2) |
| GCV (dosis alta) | Banda hiperreflectiva de espesor completo, destrucción de EZ | Parcial4) |
| Cefuroxima | Cambios similares a esquisis en SMD/ONL | Bueno (intervención temprana) 7) |
| DDI | Cambios pigmentarios en la periferia media | Malo (progresivo) 5, 9) |
| Neratinib | Aspecto similar al MacTel tipo II | Desconocido8) |
A continuación se muestran los hallazgos detallados de cada fármaco.
Mitomicina C (MMC): La inyección intravítrea inadvertida durante la trabeculectomía causa alteración de la capa externa (IS/OS/EZ) y múltiples oclusiones vasculares regionales1). La migración al espacio supracoroideo puede causar daño retiniano regional3).
Inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI): Tras la administración de nivolumab e ipilimumab, se han reportado cambios paquicoroideos similares a VKH (grosor coroideo 505–510 μm), SRF y BALAD2). La OCT muestra estructuras de la capa externa relativamente preservadas y buena respuesta a la terapia inmunosupresora.
Inyección intravítrea de dosis alta de ganciclovir (GCV): Se han reportado casos con bandas verticales hiperreflectivas de espesor completo, destrucción de la zona elipsoide (EZ) y desprendimiento neurosensorial (NSD) 4). Con la administración repetida, incluso cuando los hallazgos oftalmoscópicos y de OCT son normales, los defectos del campo visual y la reducción de la amplitud del electrorretinograma multifocal (mfERG) se acumulan crónicamente 6).
Cefuroxima (inyección intracameral inadvertida): La OCT muestra líquido subretiniano (SMD) y cambios similares a esquisis en la capa nuclear externa (ONL) 7). El lavado temprano de la cámara anterior y el tratamiento antiinflamatorio pueden conducir a un resultado favorable.
Didanosina (DDI): Se presenta como retinopatía pigmentaria periférica media, respetando la mácula 9). En pacientes con mutaciones en ABCA4, la toxicidad puede ser grave, provocando daño foveal severo 5).
Neratinib (TKI): Se han reportado casos con hallazgos en OCT similares a la telangiectasia macular tipo 2 (MacTel tipo II), que incluyen apariencia de drapeado de la membrana limitante interna (ILM) y cavitación 8).
Pueden presentarse disminución de la visión, metamorfopsia, anomalías de la visión cromática, escotomas paracentrales, fotofobia y ceguera nocturna. En etapas tempranas, los síntomas subjetivos pueden ser escasos y el hallazgo puede ser incidental en OCT o campimetría. En la toxicidad por didanosina, la ceguera nocturna puede preceder a otros síntomas 9).
Se ha demostrado que mutaciones genéticas específicas aumentan el riesgo de toxicidad farmacológica.
Se recomienda realizar un examen basal al inicio del tratamiento y un cribado anual a partir del quinto año (directrices de la AAO). Los pacientes con insuficiencia renal, dosis altas o uso prolongado requieren exámenes más tempranos y frecuentes. Para más detalles, consulte “4. Diagnóstico y métodos de examen”.
En el diagnóstico de la maculopatía inducida por fármacos, es importante conocer los medicamentos que se toman y combinar múltiples modalidades de examen.
SD-OCT
Indicaciones: Detección de alta sensibilidad de cambios en la estructura externa. Primera elección para todos los fármacos.
Hallazgos: Disrupción de EZ, colapso de la capa externa, SRF, SMD, cambios en ONL1, 4, 7, 2). Puede parecer normal en etapas iniciales.
Autofluorescencia de Fondo (FAF)
Indicaciones: Detección no invasiva de cambios en el EPR. Útil para CQ/HCQ y DDI.
Hallazgos: Distribución de áreas hipoautofluorescentes (atrofia del EPR) e hiperautofluorescentes (activación del EPR)3, 5).
Electrorretinografía y Campo Visual
Indicaciones: Evaluación cuantitativa del deterioro funcional. Detecta anomalías antes que los cambios morfológicos.
Hallazgos: El mfERG puede ser más sensible que el ffERG 7, 6). El Humphrey 10-2 es útil para la monitorización de CQ/HCQ.
La suspensión del fármaco causal es la medida más importante y común a todos los casos. La suspensión o cambio debe decidirse en estrecha colaboración con el médico prescriptor.
La política básica de tratamiento para cada fármaco se muestra a continuación.
| Fármaco causante | Tratamiento principal | Pronóstico |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Suspensión y consideración de fármacos alternativos | Puede progresar incluso después de la suspensión |
| ICI | Suspensión + administración sistémica de esteroides2) | Buena (respuesta temprana) |
| Cefuroxima | Lavado AC + antiinflamatorio tópico7) | Buena (temprana) |
| GCV | Suspensión de IVT + valganciclovir4) | Recuperación parcial |
| MMC | Considerar vitrectomía1, 3) | Malo |
| DDI | Suspensión + seguimiento a largo plazo5, 9) | Malo (progresivo) |
Suspender ipilimumab e iniciar metilprednisolona intravenosa 1 g/día. En casos reportados, se observó una mejoría rápida en 2 días de administración, y fue posible reanudar la monoterapia con nivolumab2).
Existe un informe de que la AVCC se recuperó a 0,02 logMAR (casi normal) después del tratamiento con lavado de cámara anterior con 22 mL de BSS, esteroides tópicos, AINE e inyección subconjuntival de 40 mg de depomedrol 7). Aunque el electrorretinograma mostró una reducción residual de la amplitud después del tratamiento, el pronóstico visual fue bueno 7).
Existe un informe de que la interrupción de la inyección intravítrea y la administración sistémica de valganciclovir 900 mg/día condujeron a una mejoría en los hallazgos de la OCT en un mes 4).
Se considera la vitrectomía inmediatamente después de la inyección intravítrea accidental, pero muchos casos tienen mal pronóstico 1, 3). Incluso en casos de migración al espacio supracoroideo, la recuperación sustancial de la función visual es limitada 3).
Varía mucho según el fármaco. Para el daño inducido por ICI o la inyección inadvertida de cefuroxima, se puede esperar una buena recuperación con un tratamiento temprano adecuado2, 7). Por otro lado, el daño causado por derivados de cloroquina o didanosina puede progresar incluso después de la suspensión, requiriendo seguimiento a largo plazo5, 9).
La toxicidad se produce a través de una cascada: unión a la melanina → acumulación en lisosomas → elevación del pH → disfunción lisosomal → degeneración del EPR y los fotorreceptores.
Inhibe la ADN polimerasa gamma mitocondrial (pol-γ) y altera la síntesis de ADN mitocondrial (ADNmt). Esto provoca una alteración del metabolismo energético en el EPR y los fotorreceptores 5).
Lenis et al. (2022) reportaron un caso en el que un paciente con mutaciones en CRB1 mostró una susceptibilidad notablemente aumentada a la toxicidad por DDI y una rápida progresión de cambios pigmentarios en la periferia media 9). CRB1 es una proteína involucrada en el mantenimiento de la estructura del segmento externo del fotorreceptor, y se cree que su pérdida de función reduce el umbral para la toxicidad por DDI.
Nunziata et al. (2026) reportaron un caso de retinopatía asociada a ABCA4 superpuesta con toxicidad por DDI 5). Sugirieron que la adición de toxicidad por DDI a la vulnerabilidad preexistente del EPR debida a la mutación ABCA4 resultó en un daño macular mucho más severo y rápido de lo habitual.
El mecanismo principal es la formación de enlaces cruzados en el ADN. En experimentos con animales, tras la inyección intravítrea de 0,4 mg/mL, se observó degeneración de las células de Müller al día 2, daño del EPR al día 4 y degeneración de la capa nuclear externa (ONL) al día 7 1). En la migración al espacio supracoroideo, la MMC llega a la retina de forma regional a través de la circulación coroidea, causando oclusión vascular local y colapso de la capa externa 3).
El mecanismo propuesto es: liberación de la inmunosupresión de células T → reacción autoinmune contra tejidos oculares (EPR, melanocitos coroideos, etc.) → inflamación similar a VKH 2). Los cambios paquicoroideos, SRF y BALAD se consideran hallazgos que reflejan daño inmunomediado en la coroides y el EPR.
Se cree que la sobreexpresión del transportador de glutamato 1 (GLT1) inducida por cefuroxima reduce la concentración de glutamato alrededor de las células bipolares, provocando cambios en los hallazgos del electrorretinograma7).
En dosis altas, el daño osmótico debido a la precipitación de cristales en el vítreo puede lesionar los fotorreceptores4). Con dosis bajas repetidas, se cree que la degeneración crónica de los segmentos externos de los fotorreceptores causa deterioro funcional6).
Se hipotetiza una cascada de inhibición de la tirosina cinasa del receptor ERBB1/ERBB2 → señalización anormal de mTOR → desdiferenciación del EPR8). Los cambios morfológicos similares al MacTel tipo II pueden reflejar una alteración en la interacción entre el EPR y la membrana limitante interna.
Puede cambiar. Las mutaciones en CRB1 aumentan la sensibilidad a la toxicidad de didanosina9), y se ha informado que las mutaciones en ABCA4 causan daño macular sinérgico con didanosina5). Al usar medicamentos específicos en pacientes con enfermedades hereditarias de la retina, estos riesgos deben evaluarse y explicarse de antemano.
La relación entre la toxicidad por DDI y las mutaciones en CRB1 y ABCA4 sugiere el potencial de la medicina personalizada mediante el cribado genético antes del uso de fármacos 9, 5). Se espera que en el futuro se desarrolle un marco para predecir el riesgo de toxicidad mediante pruebas genéticas antes de administrar medicamentos a pacientes con enfermedades hereditarias de la retina.
Para los pacientes que usan ICI, se recomienda un examen oftalmológico basal antes del tratamiento y un sistema para detectar cambios tempranos durante el curso 2). Con la difusión de nuevos ICI y terapias combinadas de ICI-TKI, se requiere la acumulación sistemática de la frecuencia y los patrones de toxicidad ocular.
La toxicidad similar a MacTel tipo II causada por neratinib es el primer informe 8), lo que sugiere que las diferencias individuales en la actividad de CYP3A4 pueden influir en el riesgo de toxicidad. La predicción de la toxicidad mediante la medición de la actividad de las enzimas metabolizadoras de TKI será un tema de investigación futuro.
La migración de MMC al espacio supracoroideo se informó por primera vez en detalle como causa de toxicidad retiniana regional 3). El manejo intraoperatorio de medicamentos y el control de la presión intraocular pueden ayudar a prevenirla, y se necesita más investigación.
Se han informado tanto toxicidad retiniana grave por una sola inyección de GCV en dosis alta 4) como daño crónico por administración repetida de dosis bajas 6), lo que hace que la reevaluación del margen de seguridad de GCV intravítreo sea un desafío. Se necesita estandarización de la dosis acumulativa, el intervalo de inyección y los métodos de monitoreo en el futuro.
