ماکولوپاتی ناشی از دارو (Drug-Induced Maculopathy) اصطلاحی کلی برای شرایطی است که در آن داروهای تجویز شده به صورت سیستمیک یا موضعی، به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر ماکولا و شبکیه اثر سمی میگذارند.
مکانیسم سمیت و الگوی بالینی بسته به داروی عامل متفاوت است. طبقهبندی زیر برای درک مفهومی مفید است.
نوع تخریب RPE و شبکیه
داروهای نماینده: کلروکین (CQ) • هیدروکسی کلروکین (HCQ) • پنتوسان پلی سولفات (PPS)
ویژگی: تخریب و تجزیه اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE). ایجاد ماکولوپاتی بولز آی (bull’s eye maculopathy). مصرف طولانی مدت، دوز بالا و بیماری کلیوی از عوامل خطر اصلی هستند.
نوع آسیب عروقی/سمیت مستقیم
داروهای نماینده: میتومایسین C (MMC) • سفوروکسیم • آمینوگلیکوزیدها
ویژگیها: انسداد عروق، تخریب لایههای خارجی و ایسکمی شبکیه به دلیل ورود ناخواسته دارو به داخل چشم. علت آن تزریق نادرست داروی موضعی یا مهاجرت به فضای زیر مشیمیه است.
نوع ایمنی-التهابی
سایر مکانیسمها
داروهای نماینده: دیدانوزین (DDI) • گانسیکلوویر (GCV) • نراتینیب • تاموکسیفن
ویژگیها: متنوع شامل سمیت میتوکندریایی (DDI)، رسوب کریستالهای با فشار اسمزی بالا (GCV)، تمایززدایی RPE با واسطه گیرنده ERBB (نراتینیب) و رتینوپاتی کریستالی (تاموکسیفن).
بیشتر موارد با قطع داروی عامل برگشتپذیر هستند، اما در برخی موارد کاهش بینایی دائمی و پیشرونده رخ میدهد. در مراحل اولیه ممکن است معاینه با افتالموسکوپ طبیعی به نظر برسد و OCT و آزمایشهای الکتروفیزیولوژیک برای تشخیص ضروری هستند.
مشتقات کلروکین، مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی، داروهای ضدویروس (گانسیکلوویر، دیدانوزین)، داروهای ضدسرطان (میتومایسین C، نراتینیب، تاموکسیفن) و آنتیبیوتیکها (سفوروکسیم) از جمله این داروها هستند. از آنجا که مکانیسم سمیت، تصویر بالینی و پیشآگهی بسته به داروی مسبب تفاوت زیادی دارد، معاینه با در نظر گرفتن مداوم داروهای مصرفی اهمیت دارد.
یافتههای مشخص فوندوس (ته چشم) بسته به داروی عامل متفاوت است. در زیر یافتههای داروهای اصلی و برگشتپذیری آنها خلاصه شده است.
یافتههای مشخصه و برگشتپذیری بر اساس دارو در زیر نشان داده شده است.
| دارو | یافتههای مشخصه | برگشتپذیری |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | ماکولوپاتی بولز آی | ضعیف (پیشرونده) |
| MMC | تخریب لایه خارجی و انسداد عروق | ضعیف1, 3) |
| ICI | تغییرات پاکیکوروئیدال و مایع زیر شبکیه | خوب (قطع درمان + استروئید) 2) |
| GCV (دوز بالا) | نوار بازتابی تمام ضخامت و تخریب EZ | جزئی 4) |
| سفوروکسیم | تغییرات شبه schisis در SMD/ONL | خوب (در صورت مداخله زودهنگام) 7) |
| DDI | تغییرات رنگدانهای در ناحیه محیطی میانی | ضعیف (پیشرونده) 5, 9) |
| نراتینیب | شبیه نوع II ماکولار تلانژکتازی | نامشخص8) |
جزئیات یافتههای هر دارو در زیر ارائه شده است.
میتومایسین C (MMC): تزریق تصادفی داخل زجاجیهای در حین ترابکولکتومی باعث تخریب لایه خارجی (IS/OS-EZ) و انسداد عروق ناحیهای متعدد میشود1). مهاجرت به فضای فوقمشیمیهای میتواند منجر به آسیب ناحیهای شبکیه شود3).
مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI): پس از تجویز نیوولوماب و ایپیلیموماب، تغییرات پاکوکوروئیدال شبه VKH (ضخامت مشیمیه ۵۰۵-۵۱۰ میکرومتر)، مایع زیر شبکیه (SRF) و BALAD گزارش شده است2). در OCT، ساختار لایه خارجی نسبتاً حفظ شده و پاسخ به درمان سرکوبکننده ایمنی خوب است.
تزریق داخل زجاجیهای دوز بالای گانسیکلوویر (GCV): مواردی از نوارهای عمودی با بازتاب بالا در تمام لایهها، تخریب ناحیه بیضوی (EZ) و مایع زیر شبکیه (NSD) گزارش شده است4). با تزریق مکرر، حتی اگر یافتههای افتالموسکوپی و OCT طبیعی باشند، نقص میدان بینایی و کاهش دامنه الکترورتینوگرافی چندکانونی (mfERG) به طور مزمن تجمع مییابد6).
سفوروکسیم (تزریق تصادفی داخل اتاق قدامی): OCT نشاندهنده مایع زیر ماکولا (SMD) و تغییرات شبهشکاف در لایه دانهدار خارجی (ONL) است7). شستشوی زودهنگام اتاق قدامی و درمان ضدالتهابی ممکن است منجر به پیامد مطلوب شود.
دیدانوزین (DDI): به صورت رتینوپاتی پیگمانته در ناحیه محیطی میانی بروز کرده و ماکولا را حفظ میکند9). در بیماران با جهش ABCA4، سمیت شدیدتر بوده و ممکن است آسیب جدی فووئا ایجاد شود5).
نراتینیب (TKI): مواردی گزارش شده که OCT نمایانگر ظاهر پردهمانند غشای محدودکننده داخلی (ILM) و حفرهسازی مشابه ماکولوپاتی نوع ۲ (MacTel type II) است8).
کاهش بینایی، دگرنمایی، اختلال در تشخیص رنگ، اسکوتوم مرکزی، حساسیت به نور، شبکوری و غیره ممکن است رخ دهد. در مراحل اولیه، علائم ذهنی اندک بوده و ممکن است به طور تصادفی با OCT یا آزمایش میدان بینایی کشف شود. در مسمومیت با دیدانوزین، شبکوری ممکن است پیشآیند باشد9).
مشخص شده است که جهشهای ژنی خاص خطر سمیت دارویی را افزایش میدهند.
در شروع درمان، معاینه پایه انجام میشود و از سال پنجم به بعد، غربالگری سالانه توصیه میشود (دستورالعمل AAO). در موارد نارسایی کلیوی، دوز بالا، یا مصرف طولانی مدت، معاینات زودتر و مکررتر لازم است. برای جزئیات بیشتر به «4. روشهای تشخیص و آزمایش» مراجعه کنید.
در تشخیص ماکولوپاتی ناشی از دارو، بررسی داروهای مصرفی و ترکیب چندین روش آزمایش اهمیت دارد.
SD-OCT
اندیکاسیون: تشخیص حساس تغییرات لایههای خارجی. انتخاب اول برای همه داروها.
یافتهها: تخریب EZ، فروپاشی لایه خارجی، SRF، SMD، تغییرات ONL1, 4, 7, 2). ممکن است در مراحل اولیه طبیعی به نظر برسد.
اتوفلورسانس فوندوس (FAF)
اندیکاسیون: تشخیص غیرتهاجمی تغییرات RPE. مفید در CQ/HCQ و DDI.
یافتهها: توزیع نواحی هیپوفلورسنت (آتروفی RPE) و هیپرفلورسنت (فعال شدن RPE) 3, 5).
الکترورتینوگرافی و میدان بینایی
مهمترین و اولین اقدام مشترک در همه موارد، قطع داروی عامل است. قطع یا تغییر دارو باید با همکاری نزدیک پزشک تجویزکننده تصمیمگیری شود.
اصول کلی درمان بر اساس نوع دارو در زیر آورده شده است.
| داروی عامل | درمان اصلی | پیشآگهی |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | بررسی قطع یا جایگزینی دارو | ممکن است پس از قطع نیز پیشرفت کند |
| ICI | قطع + تجویز سیستمیک استروئید 2) | خوب (در صورت مداخله زودهنگام) |
| سفوروکسیم | شستشوی AC + ضدالتهاب موضعی 7) | خوب (زودرس) |
| GCV | قطع IVT + والگانسیکلوویر 4) | بهبود نسبی |
| MMC | در نظر گرفتن ویترکتومی1, 3) | ضعیف |
| DDI | قطع + پیگیری طولانی مدت5, 9) | ضعیف (پیشرونده) |
ایپیلیموماب قطع شده و متیلپردنیزولون ۱ گرم/روز به صورت تزریق وریدی شروع میشود. در گزارشهای موردی، پس از ۲ روز تجویز بهبود سریع مشاهده شد و امکان شروع مجدد با نیولوماب به تنهایی وجود داشت2).
با درمان شامل شستشوی اتاق قدامی با ۲۲ میلیلیتر BSS، استروئید موضعی، NSAID و تزریق زیر ملتحمهای ۴۰ میلیگرم دپومدرول، در یک گزارش BCVA به ۰.۰۲ logMAR (تقریباً طبیعی) بهبود یافت7). الکترورتینوگرافی پس از درمان کاهش دامنه را نشان داد، اما پیشآگهی بینایی خوب بود7).
گزارش شده است که قطع تزریق داخل زجاجیهای و تجویز سیستمیک والگانسیکلوویر با دوز ۹۰۰ میلیگرم در روز، طی یک ماه منجر به بهبود یافتههای OCT شده است4).
ویترکتومی بلافاصله پس از تزریق ناخواسته داخل زجاجیهای در نظر گرفته میشود، اما بسیاری از موارد پیشآگهی ضعیفی دارند1, 3). حتی در موارد مهاجرت به فضای فوقکوروئید، بهبود عملکرد بینایی محدود است3).
این موضوع بسته به داروی مصرفی بسیار متفاوت است. در آسیبهای ناشی از ICI یا تزریق اشتباه سفوروکسیم، با درمان زودهنگام و مناسب میتوان انتظار بهبودی خوبی داشت2, 7). اما آسیبهای ناشی از مشتقات کلروکین یا دیدانوزین ممکن است حتی پس از قطع دارو نیز پیشرفت کنند، بنابراین پیگیری طولانیمدت ضروری است5, 9).
سمیت از طریق آبشاری از اتصال به ملانین، تجمع در لیزوزوم، افزایش pH، تخریب عملکرد لیزوزوم و در نهایت تخریب RPE و گیرندههای نوری ایجاد میشود.
با مهار DNA پلیمراز γ میتوکندری (pol-γ)، سنتز DNA میتوکندری (mtDNA) مختل میشود. این امر منجر به اختلال متابولیسم انرژی در RPE و گیرندههای نوری میگردد5).
Lenis و همکاران (2022) موردی از بیماران با جهش CRB1 را گزارش کردند که در آنها حساسیت به سمیت DDI به طور قابل توجهی افزایش یافته و تغییرات رنگدانهای در ناحیه محیطی میانی به سرعت پیشرفت کرده بود9). CRB1 پروتئینی است که در حفظ ساختار بخش خارجی گیرندههای نوری نقش دارد و تصور میشود از دست دادن عملکرد آن آستانه سمیت DDI را کاهش میدهد.
Nunziata و همکاران (2026) موردی از رتینوپاتی مرتبط با ABCA4 را گزارش کردند که با سمیت DDI همراه شده بود5). به گفته آنها، افزوده شدن سمیت DDI به آسیبپذیری موجود RPE ناشی از جهش ABCA4، باعث ایجاد آسیب ماکولار بسیار شدیدتر و سریعتر از حالت عادی شده است.
مکانیسم اصلی ایجاد پیوند عرضی در DNA است. در مطالعات حیوانی، پس از تزریق داخل زجاجیهای با غلظت 0.4 mg/mL، در روز دوم دژنراسیون سلولهای مولر، در روز چهارم آسیب RPE و در روز هفتم دژنراسیون لایه هستهای خارجی (ONL) مشاهده شد1). در مهاجرت به فضای فوقکوروئید، MMC از طریق گردش خون کوروئید به صورت منطقهای به شبکیه میرسد و باعث انسداد عروق موضعی و تخریب لایههای خارجی میشود3).
فرض بر این است که مکانیسم شامل رفع سرکوب ایمنی سلولهای T → واکنش خودایمنی علیه بافت چشم (RPE، ملانوسیتهای مشیمیه و غیره) → التهاب شبه VKH است 2). تغییرات پاکیکوروئیدال، SRF و BALAD همگی یافتههایی هستند که منعکسکننده آسیب ایمنی-واسطه به مشیمیه و RPE میباشند.
تصور میشود که بیان بیش از حد ناقل گلوتامات 1 (GLT1) ناشی از سفوروکسیم، غلظت گلوتامات را در اطراف سلولهای دوقطبی کاهش داده و باعث تغییرات در یافتههای الکترورتینوگرافی میشود 7).
در دوزهای بالا، آسیب اسمزی ناشی از رسوب کریستال در داخل زجاجیه ممکن است به گیرندههای نوری آسیب برساند4). در تجویز مکرر با دوز پایین، تصور میشود که دژنراسیون مزمن بخش خارجی گیرندههای نوری منجر به اختلال عملکردی شود6).
فرض بر این است که یک آبشار شامل مهار تیروزین کیناز گیرنده ERBB1/ERBB2 ← اختلال در سیگنالدهی mTOR ← تمایززدایی RPE رخ میدهد8). تغییرات مورفولوژیکی مشابه MacTel نوع II ممکن است منعکسکننده اختلال در تعامل بین RPE و غشای محدود کننده داخلی باشد.
میتواند تغییر دهد. گزارش شده است که جهش CRB1 حساسیت به سمیت دیدانوزین را افزایش میدهد9) و جهش ABCA4 باعث آسیب ماکولای همافزایی با دیدانوزین میشود5). هنگام استفاده از داروهای خاص در بیماران مبتلا به بیماریهای ارثی شبکیه، ارزیابی و توضیح این خطرات از قبل ضروری است.
رابطه بین سمیت تداخل دارویی و جهشهای CRB1 و ABCA4 نشاندهنده پتانسیل پزشکی شخصیسازی شده از طریق غربالگری ژنتیکی قبل از مصرف دارو است9, 5). انتظار میرود چارچوبی برای انجام آزمایش ژنتیکی قبل از تجویز دارو به بیماران مبتلا به بیماریهای ارثی شبکیه و پیشبینی خطر سمیت در آینده توسعه یابد.
در بیماران تحت درمان با ICI، انجام معاینه پایه چشمپزشکی قبل از شروع درمان و پایش تغییرات در طول دوره برای تشخیص زودهنگام توصیه میشود 2). با گسترش درمانهای ترکیبی جدید ICI و ICI-TKI، نیاز به جمعآوری سیستماتیک فراوانی و الگوهای سمیت چشمی وجود دارد.
سمیت مشابه MacTel type II ناشی از نراتینیب برای اولین بار گزارش شده است 8) و نشان داده شده که تفاوتهای فردی در فعالیت CYP3A4 ممکن است بر خطر سمیت تأثیر بگذارد. اندازهگیری فعالیت آنزیم متابولیزهکننده TKI برای پیشبینی سمیت، موضوع تحقیقات آینده خواهد بود.
برای اولین بار به طور دقیق گزارش شده است که مهاجرت MMC به فضای فوقمشیمیهای منجر به سمیت ناحیهای شبکیه میشود3). مدیریت دارو و کنترل فشار داخل چشم در حین جراحی ممکن است از این عارضه پیشگیری کند و نیاز به بررسی بیشتر دارد.
هم سمیت شدید شبکیه با تزریق تکدوز بالای GCV4) و هم آسیب مزمن با تزریق مکرر دوز پایین6) گزارش شده است و ارزیابی مجدد محدوده ایمنی GCV داخل زجاجیهای به یک چالش تبدیل شده است. استانداردسازی دوز تجمعی، فاصله تزریق و روش پایش در آینده ضروری است.
