Die medikamenteninduzierte Makulopathie (Drug-Induced Maculopathy) ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen, bei denen systemisch oder lokal verabreichte Medikamente direkt oder indirekt toxisch auf Makula und Netzhaut wirken.
Der Toxizitätsmechanismus und das klinische Muster variieren je nach auslösendem Medikament. Die folgende Klassifikation ist für die konzeptionelle Einordnung hilfreich.
RPE- und Netzhautzerstörungstyp
Repräsentative Medikamente: Chloroquin (CQ), Hydroxychloroquin (HCQ), Pentosanpolysulfat (PPS)
Merkmale: Degeneration und Zerstörung des retinalen Pigmentepithels (RPE). Zeigt sich als Bull’s-Eye-Makulopathie. Hauptrisiken sind Langzeitanwendung, hohe Dosen und Nierenerkrankungen.
Gefäßschädigung und direkte Toxizität
Repräsentative Medikamente : Mitomycin C (MMC), Cefuroxim, Aminoglykoside
Merkmale : Gefäßverschluss, Zerstörung der äußeren Schichten, Netzhautischämie durch versehentliche intraokulare Kontamination. Verursacht durch Fehlinjektion eines lokalen Medikaments oder submakuläre Wanderung.
Immun- und entzündungsvermittelter Typ
Repräsentative Medikamente : Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI; Nivolumab, Ipilimumab)
Merkmale : VKH (Vogt-Koyanagi-Harada)-ähnliche pachychoroideale Veränderungen, seröse Netzhautablösung (SRF), BALAD (bilaterale akute lokale exsudative Retinopathie).
Andere Mechanismen
Repräsentative Medikamente : Didanosin (DDI), Ganciclovir (GCV), Neratinib, Tamoxifen
Merkmale: vielfältig, darunter mitochondriale Toxizität (DDI), hyperosmotische Kristallausfällung (GCV), ERBB-Rezeptor-vermittelte RPE-Dedifferenzierung (Neratinib) und kristalline Retinopathie (Tamoxifen).
In den meisten Fällen ist sie nach Absetzen des auslösenden Medikaments reversibel, aber in einigen Fällen kommt es zu einem dauerhaften und fortschreitenden Sehverlust. Anfangs kann der ophthalmoskopische Befund normal erscheinen, und OCT sowie elektrophysiologische Untersuchungen sind für die Diagnose unerlässlich.
Die Ursachen sind vielfältig: Chloroquin-Derivate, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, antivirale Mittel (Ganciclovir, Didanosin), Krebsmedikamente (Mitomycin C, Neratinib, Tamoxifen), Antibiotika (Cefuroxim) usw. Da der toxische Mechanismus, das klinische Bild und die Prognose je nach verursachendem Medikament stark variieren, ist es wichtig, die Untersuchung stets unter Berücksichtigung des verwendeten Medikaments durchzuführen.
Die charakteristischen Fundusbefunde variieren je nach verursachendem Medikament. Nachfolgend sind die Befunde und die Reversibilität der wichtigsten Medikamente zusammengefasst.
Die medikamentenspezifischen charakteristischen Befunde und die Reversibilität sind unten aufgeführt.
| Medikament | Charakteristische Befunde | Reversibilität |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Bull’s-Eye-Makulopathie | schlecht (progressiv) |
| MMC | äußere Schichtzerstörung und Gefäßverschluss | schlecht1, 3) |
| ICI | pachychoroidale Veränderungen·SRF | gut (Absetzen + Steroide)2) |
| GCV (hohe Dosis) | vollschichtiges hyperreflektives Band·EZ-Zerstörung | teilweise4) |
| Cefuroxim | SMD/ONL-Schisis-ähnliche Veränderung | Gut (frühe Behandlung) 7) |
| DDI | Mittelperiphere Pigmentveränderungen | Schlecht (progressiv) 5, 9) |
| Neratinib | MacTel Typ II-ähnliches Bild | Unbekannt8) |
Die detaillierten Befunde der einzelnen Medikamente sind unten aufgeführt.
Mitomycin C (MMC): Eine versehentliche intravitreale Injektion während einer Trabekulektomie führt zur Zerstörung der äußeren Schichten (IS/OS·EZ) und zu mehreren regionalen Gefäßverschlüssen1). Die Migration in den suprachoroidalen Raum kann regionale Netzhautschäden verursachen3).
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) : Nach Gabe von Nivolumab und Ipilimumab wurden VKH-ähnliche pachychoroideale Veränderungen (Aderhautdicke 505–510 μm), SRF und BALAD berichtet2). Im OCT sind die äußeren Schichten relativ erhalten, und die Ansprechbarkeit auf eine immunsuppressive Therapie ist gut.
Hochdosierte intravitreale Injektion von Ganciclovir (GCV) : Es wurden Fälle mit einem die gesamte Dicke betreffenden hyperreflektiven vertikalen Band, Zerstörung der Ellipsoidzone (EZ) und neurosensorischer Netzhautflüssigkeit (NSD) berichtet4). Bei wiederholter Gabe kommt es trotz normaler ophthalmoskopischer und OCT-Befunde zu einer chronischen Akkumulation von Gesichtsfeldausfällen und einer Abnahme der Amplitude des multifokalen Elektroretinogramms (mfERG)6).
Cefuroxim (versehentliche intravitreale Gabe) : Im OCT zeigen sich subretinale Flüssigkeit (SMD) und schisisartige Veränderungen der äußeren Körnerschicht (ONL)7). Eine frühe Vorderkammerspülung und entzündungshemmende Behandlung können zu einem guten Verlauf führen.
Didanosin (DDI) : Manifestiert sich als Pigmentretinopathie der mittleren Peripherie unter Aussparung der Makula9). Bei Patienten mit ABCA4-Mutation kann die Toxizität schwerwiegend sein und zu einer schweren Foveaschädigung führen5).
Neratinib (TKI) : Es wurden Fälle berichtet, die im OCT ein drapiertes Aussehen der inneren Grenzmembran (ILM) und Kavitationen aufwiesen, ähnlich der makulären Teleangiektasie Typ 2 (MacTel Typ II) 8).
Verminderte Sehschärfe, Metamorphopsie, Farbsehstörungen, parazentrales Skotom, Photophobie, Nachtblindheit usw. können auftreten. Anfangs sind die subjektiven Symptome gering und können zufällig durch OCT oder Gesichtsfelduntersuchung entdeckt werden. Bei Didanosin-Toxizität kann Nachtblindheit vorausgehen 9).
Bestimmte Genmutationen erhöhen das Risiko einer medikamentösen Toxizität.
Zu Beginn der Behandlung wird eine Basisuntersuchung empfohlen, ab dem 5. Jahr ein jährliches Screening (AAO-Leitlinien). Bei Nierenfunktionsstörungen, hoher Dosierung oder Langzeittherapie sind frühere und häufigere Untersuchungen erforderlich. Einzelheiten finden Sie unter „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“.
Bei der Diagnose einer medikamenteninduzierten Makulopathie ist die Erfassung der eingenommenen Medikamente und die Kombination mehrerer Untersuchungsmodalitäten wichtig.
SD-OCT
Indikation : Hochsensitive Erkennung von Veränderungen der äußeren Schichten. Erstlinientherapie für alle Medikamente.
Befunde : Zerstörung der Ellipsoidzone, Kollaps der äußeren Schichten, subretinale Flüssigkeit, subretinale Membran, Veränderungen der äußeren Körnerschicht1, 4, 7, 2). Kann anfangs normal erscheinen.
Fundusautofluoreszenz (FAF)
Indikation : Nichtinvasive Erkennung von RPE-Veränderungen. Nützlich bei CQ/HCQ, DDI.
Befunde : Verteilung von hypofluoreszenten Arealen (RPE-Atrophie) und hyperfluoreszenten Arealen (RPE-Aktivierung)3, 5).
Elektroretinogramm und Gesichtsfeld
Indikationen: Quantitative Beurteilung funktioneller Störungen. Früherkennung vor morphologischen Veränderungen.
Befunde: mfERG kann empfindlicher sein als ffERG 7, 6). Humphrey 10-2 ist nützlich für das CQ/HCQ-Monitoring.
Das Absetzen des verursachenden Medikaments ist die wichtigste und bei allen Fällen gemeinsame erste Maßnahme. Die Entscheidung zum Absetzen oder Wechseln sollte in enger Absprache mit dem verschreibenden Arzt getroffen werden.
Die grundlegenden Behandlungsprinzipien nach Medikament sind unten aufgeführt.
| Verursachendes Medikament | Hauptbehandlung | Prognose |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | Absetzen und Prüfung von Alternativen | Kann auch nach Absetzen fortschreiten |
| ICI | Abbruch + systemische Steroide2) | Gut (frühe Reaktion) |
| Cefuroxim | AC-Spülung + lokale Entzündungshemmung7) | Gut (früh) |
| GCV | IVT beenden + Valganciclovir4) | Teilweise Erholung |
| MMC | Vitrektomie erwägen1, 3) | Schlecht |
| DDI | Abbruch + langfristige Nachbeobachtung5, 9) | Schlecht (progressiv) |
Ipilimumab absetzen und Methylprednisolon 1 g/Tag intravenös infundieren. In berichteten Fällen besserte sich der Zustand innerhalb von 2 Tagen rasch, sodass Nivolumab als Monotherapie wieder aufgenommen werden konnte2).
Ein Bericht zeigt, dass sich der BCVA nach einer Behandlung mit 22 mL BSS-Vorderkammerspülung, topischen Steroiden, NSAIDs und einer subkonjunktivalen Injektion von 40 mg Depot-Medrol auf 0,02 logMAR (fast normal) erholte 7). Das Elektroretinogramm zeigte nach der Behandlung eine anhaltende Amplitudenreduktion, aber die Sehprognose war gut 7).
Ein Bericht zeigt, dass das Absetzen intravitrealer Injektionen und die systemische Gabe von Valganciclovir 900 mg/Tag innerhalb eines Monats zu einer Verbesserung der OCT-Befunde führten 4).
Eine Vitrektomie unmittelbar nach einer versehentlichen intravitrealen Injektion wird in Betracht gezogen, aber die Prognose ist oft schlecht 1, 3). Auch bei suprachoroidealer Migration ist die funktionelle Erholung des Sehvermögens begrenzt 3).
Das ist je nach Medikament sehr unterschiedlich. Bei Schäden durch ICI oder versehentliche Cefuroxim-Injektion kann eine frühzeitige, angemessene Behandlung eine gute Erholung ermöglichen2, 7). Schäden durch Chloroquin-Derivate oder Didanosin können dagegen auch nach Absetzen fortschreiten, sodass eine langfristige Nachsorge erforderlich ist5, 9).
Die Toxizität entwickelt sich über eine Kaskade: Bindung an Melanin → lysosomale Akkumulation → pH-Anstieg → lysosomale Funktionsstörung → Degeneration von RPE und Photorezeptoren.
Es hemmt die mitochondriale DNA-Polymerase γ (pol-γ) und beeinträchtigt die mitochondriale DNA (mtDNA)-Synthese. Dies führt zu einem Zusammenbruch des Energiestoffwechsels von RPE und Photorezeptoren5).
Lenis et al. (2022) berichteten über einen Fall, bei dem ein Patient mit CRB1-Mutation eine deutlich erhöhte Empfindlichkeit gegenüber DDI-Toxizität und eine rasche Progression der mittelperipheren Pigmentveränderungen aufwies9). CRB1 ist ein Protein, das an der Aufrechterhaltung der Struktur des Photorezeptor-Außensegments beteiligt ist, und sein Funktionsverlust wird als Senkung der Schwelle für DDI-Toxizität angenommen.
Nunziata et al. (2026) berichteten über einen Fall von ABCA4-assoziierter Retinopathie, bei dem sich eine DDI-Toxizität überlagerte 5). Die Hinzufügung der DDI-Toxizität zur bestehenden RPE-Anfälligkeit durch die ABCA4-Mutation führte zu einer weitaus schwereren und schnelleren Makulopathie als üblich.
Der Hauptmechanismus ist die DNA-Quervernetzung. In Tierversuchen wurden nach intravitrealer Injektion von 0,4 mg/mL am Tag 2 eine Müller-Zell-Degeneration, am Tag 4 eine RPE-Schädigung und am Tag 7 eine Degeneration der äußeren Körnerschicht (ONL) beobachtet 1). Bei der Migration in den suprachoroidalen Raum erreicht MMC über den choroidalen Kreislauf regional die Netzhaut und verursacht lokale Gefäßverschlüsse und eine Zerstörung der äußeren Schichten 3).
Der Mechanismus wird als Aufhebung der T-Zell-Immunsuppression → Autoimmunreaktion gegen Augengewebe (RPE, choroidale Melanozyten usw.) → VKH-ähnliche Entzündung angenommen 2). Pachychoroidale Veränderungen, SRF und BALAD werden als Befunde angesehen, die eine immunvermittelte Schädigung der Aderhaut und des RPE widerspiegeln.
Es wird vermutet, dass die durch Cefuroxim verursachte Überexpression des Glutamattransporters 1 (GLT1) die Glutamatkonzentration um die Bipolarzellen herum senkt und zu Veränderungen im Elektroretinogramm führt7).
In hohen Dosen kann die Kristallausfällung im Glaskörper durch osmotischen Stress die Photorezeptoren schädigen4). Bei wiederholter niedriger Dosierung wird angenommen, dass eine chronische Degeneration der Photorezeptor-Außensegmente zu Funktionsstörungen führt6).
Es wird eine Kaskade vermutet: Tyrosinkinase-Hemmung der ERBB1/ERBB2-Rezeptoren → abnorme mTOR-Signalübertragung → Dedifferenzierung des RPE8). Morphologische Veränderungen ähnlich wie bei MacTel Typ II könnten eine Störung der Interaktion zwischen RPE und innerer Grenzmembran widerspiegeln.
Kann sich ändern. CRB1-Mutationen erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber Didanosin-Toxizität 9), und ABCA4-Mutationen können synergistische Makulastörungen mit Didanosin verursachen 5). Bei der Anwendung bestimmter Medikamente bei Patienten mit erblichen Netzhauterkrankungen ist es erforderlich, diese Risiken vorher zu bewerten und zu erklären.
Der Zusammenhang zwischen DDI-Toxizität und CRB1/ABCA4-Mutationen deutet auf die Möglichkeit einer personalisierten Medizin durch genetisches Screening vor der Medikamentenanwendung hin9, 5). Es wird erwartet, dass sich in Zukunft ein Rahmenwerk zur Vorhersage des Toxizitätsrisikos durch Gentests vor der Verabreichung von Medikamenten an Patienten mit erblichen Netzhauterkrankungen entwickeln wird.
Bei Patienten, die ICI erhalten, wird empfohlen, vor der Behandlung eine ophthalmologische Basisuntersuchung durchzuführen und ein System zur frühzeitigen Erkennung von Veränderungen im Verlauf zu etablieren2). Mit der Verbreitung neuer ICI und ICI-TKI-Kombinationstherapien ist eine systematische Erfassung der Häufigkeit und Muster von Augentoxizität erforderlich.
Die neratinib-induzierte MacTel-Typ-II-ähnliche Toxizität wird erstmals berichtet8), und es wurde angedeutet, dass individuelle Unterschiede in der CYP3A4-Aktivität das Toxizitätsrisiko beeinflussen könnten. Die Vorhersage der Toxizität durch Messung der Aktivität von TKI-metabolisierenden Enzymen wird ein zukünftiges Forschungsthema sein.
Die Migration von MMC in den suprachoroidalen Raum wurde erstmals detailliert als Ursache für regionale Netzhauttoxizität beschrieben 3). Das Medikamentenmanagement und die Kontrolle des Augeninnendrucks während der Operation könnten zur Prävention beitragen, und weitere Untersuchungen sind erforderlich.
Es wurden sowohl schwere Netzhauttoxizität nach einer einzelnen hohen Dosis GCV 4) als auch chronische Schäden nach wiederholter niedriger Dosis 6) berichtet, was eine Neubewertung der Sicherheitsspanne von intravitrealem GCV erforderlich macht. Die Standardisierung der kumulativen Dosis, des Injektionsintervalls und der Überwachungsmethoden wird in Zukunft notwendig sein.
