İlaca bağlı makülopati (Drug-Induced Maculopathy), sistemik veya lokal olarak uygulanan ilaçların makula ve retinaya doğrudan veya dolaylı olarak toksik etki göstermesiyle ortaya çıkan hastalıkların genel adıdır.
Toksisite mekanizması ve klinik patern, nedensel ilaca göre değişir. Aşağıdaki sınıflandırma kavramsal olarak faydalıdır.
RPE ve Retina Yıkım Tipi
Temsilci ilaçlar: Klorokin (CQ), Hidroksiklorokin (HCQ), Pentosan polisülfat (PPS)
Özellikler: Retina pigment epitelinde (RPE) dejenerasyon ve yıkım. Boğa gözü makülopatisi (bull’s eye maculopathy) görülür. Uzun süreli kullanım, yüksek doz ve böbrek hastalığı başlıca risk faktörleridir.
Damar hasarı / Doğrudan toksik tip
Temsilci ilaçlar: Mitomisin C (MMC), Sefuroksim, Aminoglikozidler
Özellikler: Yanlışlıkla göz içine karışma sonucu damar tıkanıklığı, dış tabaka yıkımı ve retina iskemisi. Lokal ilaçların yanlış enjeksiyonu veya suprakoroidal boşluğa kaçışı neden olur.
İmmün ve inflamasyon aracılı tip
Temsili ilaçlar: İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ; nivolumab, ipilimumab)
Özellikler: VKH (Vogt-Koyanagi-Harada) benzeri pakikoroidal değişiklikler, seröz retina dekolmanı (SRD) ve BALAD (bilateral akut lokalize eksüdatif retina pigment epitelopatisi).
Diğer mekanizmalar
Temsili ilaçlar: Didanosin (DDI) · Gansiklovir (GCV) · Neratinib · Tamoksifen
Özellikler: Mitokondriyal toksisite (DDI), yüksek ozmotik kristal çökelmesi (GCV), ERBB reseptör aracılı RPE de-diferansiyasyonu (neratinib), kristalin retinopati (tamoksifen) gibi çeşitlidir.
Çoğu, nedensel ilacın kesilmesiyle geri dönüşümlüdür, ancak bazılarında kalıcı ve ilerleyici görme kaybı meydana gelir. Erken dönemde oftalmoskopik olarak normal görünebilir; OCT ve elektrofizyolojik testler tanı için vazgeçilmezdir.
Klorokin türevleri, immün kontrol noktası inhibitörleri, antiviral ilaçlar (gansiklovir, didanozin), antikanser ilaçlar (mitomisin C, neratinib, tamoksifen), antibiyotikler (sefuroksim) gibi çok çeşitli ilaçlar neden olabilir. Nedensel ilaca bağlı olarak toksisite mekanizması, klinik görünüm ve prognoz büyük ölçüde farklılık gösterir; bu nedenle kullanılan ilaçları her zaman akılda tutarak muayene yapmak önemlidir.
Nedensel ilaca bağlı olarak karakteristik fundus bulguları farklılık gösterir. Aşağıda başlıca ilaçların bulguları ve geri dönüşümlülüğü özetlenmiştir.
İlaca özgü karakteristik bulgular ve geri dönüşümlülük aşağıda gösterilmiştir.
| İlaç | Karakteristik bulgular | Geri dönüşümlülük |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | bull’s eye makülopati | kötü (ilerleyici) |
| MMC | dış tabaka yıkımı ve damar tıkanıklığı | kötü1, 3) |
| ICI | pakikoroidal değişiklikler ve SRF | İyi (kesme + steroid) 2) |
| GCV (yüksek doz) | Tam katmanlı hiperreflektif bant ve EZ yıkımı | Kısmi 4) |
| Sefuroksim | SMD/ONL schisis benzeri değişiklik | İyi (erken müdahale) 7) |
| DDI | Orta periferde pigmenter değişiklik | Kötü (ilerleyici) 5, 9) |
| Neratinib | MacTel tip II benzeri görünüm | Bilinmiyor8) |
Her ilacın ayrıntılı bulguları aşağıda gösterilmiştir.
Mitomisin C (MMC): trabekülektomi sırasında kazara intravitreal enjeksiyon, dış tabaka (IS/OS·EZ) yıkımına ve çoklu bölgesel vasküler tıkanıklığa neden olur1). Suprakoroidal boşluğa migrasyon bölgesel retina hasarına yol açabilir3).
İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ICI): Nivolumab ve ipilimumab uygulamasından sonra VKH benzeri pakoroidal değişiklikler (koroid kalınlığı 505–510 μm), SRF ve BALAD bildirilmiştir2). OCT’de dış tabaka yapısı nispeten korunur ve immünosupresif tedaviye yanıt iyidir.
Yüksek doz intravitreal gansiklovir (GCV) enjeksiyonu: Tüm katmanları içeren yüksek reflektif dikey bantlar, EZ (ellipsoid zon) yıkımı ve nöroretinal subretinal sıvı (NSD) görülen vakalar bildirilmiştir4). Tekrarlanan uygulamalarda oftalmoskopi ve OCT bulguları normal olsa da, görme alanı defektleri ve multifokal elektroretinogram (mfERG) amplitüd düşüklüğü kronik olarak birikir6).
Sefuroksim (ön kamaraya yanlışlıkla enjeksiyon): OCT’de subfoveal sıvı (SMD) ve dış nükleer tabakada (ONL) şizis benzeri değişiklikler görülür7). Erken ön kamara yıkaması ve antiinflamatuar tedavi ile iyi sonuçlar alınabilir.
Didanozin (DDI): Orta periferde pigmenter retinopati olarak başlar ve makulayı korur9). ABCA4 mutasyonu olan hastalarda toksisite şiddetli olabilir ve ciddi foveal hasar oluşabilir5).
Neratinib (TKI): Makula telanjiektazisi tip 2’ye (MacTel tip II) benzer şekilde, OCT’de internal limitan membran (ILM) örtülü görünüm ve kavitasyon bildirilmiştir8).
Görme azalması, metamorfopsi, renk görme bozukluğu, santral skotom, fotofobi, gece körlüğü gibi belirtiler ortaya çıkabilir. Erken dönemde semptomlar hafif olabilir ve OCT veya görme alanı testlerinde tesadüfen saptanabilir. Didanozin toksisitesinde gece körlüğü ön planda olabilir 9).
Belirli gen mutasyonlarının ilaca bağlı toksisite riskini artırdığı gösterilmiştir.
Tedavi başlangıcında bazal muayene yapılmalı ve 5. yıldan itibaren yılda bir kez tarama önerilir (AAO kılavuzu). Böbrek fonksiyon bozukluğu, yüksek doz ve uzun süreli tedavi durumlarında daha erken ve daha sık muayene gerekir. Ayrıntılar için “4. Tanı ve Test Yöntemleri” bölümüne bakın.
İlaca bağlı makülopati tanısında, kullanılan ilaçların belirlenmesi ve birden fazla modalitenin birleştirildiği testler önemlidir.
SD-OCT
Endikasyon: Dış katman yapı değişikliklerinin yüksek duyarlılıkla tespiti. Tüm ilaçlarda ilk seçenek.
Bulgular: EZ yıkımı, dış katman çökmesi, SRF, SMD, ONL değişiklikleri1, 4, 7, 2). Başlangıçta normal görünebilir.
Fundus otofloresans (FAF)
Endikasyon: RPE değişikliklerinin noninvaziv tespiti. CQ/HCQ ve DDI’de faydalı.
Bulgular: Düşük floresans alanı (RPE atrofisi) ve yüksek floresans alanı (RPE aktivasyonu) dağılımı 3, 5).
Elektroretinografi ve Görme Alanı
Endikasyon: Fonksiyonel bozukluğun kantitatif değerlendirmesi. Morfolojik değişikliklerden daha erken anormallik tespiti.
Bulgular: mfERG, ffERG’den daha hassas olabilir 7, 6). Humphrey 10-2, CQ/HCQ izlemi için faydalıdır.
Nedeni olan ilacın kesilmesi en önemli ve tüm vakalarda ortak olan ilk müdahaledir. Reçete eden doktorla yakın iş birliği içinde kesme veya değiştirme kararı verilir.
İlaca göre tedavi temel prensipleri aşağıda gösterilmiştir.
| Nedeni olan ilaç | Ana tedavi | Prognoz |
|---|---|---|
| CQ/HCQ | İlaç kesme/alternatif ilaç değerlendirmesi | Kesildikten sonra da ilerleyebilir |
| ICI | Kesme + sistemik steroid tedavisi 2) | İyi (erken müdahale) |
| Sefuroksim | AC yıkama + topikal antiinflamatuar 7) | İyi (erken) |
| GCV | IVT durdurma + valgansiklovir 4) | Kısmi iyileşme |
| MMC | Vitrektomi düşünülür1, 3) | Kötü |
| DDI | Kesilmesi + uzun süreli takip5, 9) | Kötü (ilerleyici) |
İpilimumab kesilir ve metilprednizolon 1 g/gün intravenöz infüzyon başlanır. Bildirilen vakalarda, tedavinin 2. gününde hızlı düzelme görülmüş ve nivolumab monoterapisi ile yeniden başlanabilmiştir2).
22 mL BSS ile ön kamara yıkaması, topikal steroid, NSAID ve 40 mg depo-medrol subkonjonktival enjeksiyon tedavisi ile BCVA’nın 0.02 logMAR’a (neredeyse normal) düzeldiği bildirilmiştir7). Tedavi sonrası elektroretinogramda amplitüd azalması devam etse de görme prognozu iyi olmuştur7).
Intravitreal enjeksiyonun durdurulması ve günde 900 mg valgansiklovir sistemik uygulaması ile bir ay içinde OCT bulgularında iyileşme bildirilmiştir4).
İstenmeyen intravitreal enjeksiyonun hemen ardından vitrektomi düşünülür, ancak çoğu vakada prognoz kötüdür1, 3). Suprakoroidal boşluğa migrasyon vakalarında da görsel fonksiyonda anlamlı düzelme sınırlıdır3).
İlaca bağlı olarak büyük farklılık gösterir. ICI’ye bağlı hasar ve sefuroksim yanlış uygulamasında, erken ve uygun tedavi ile iyi bir iyileşme beklenebilir 2, 7). Öte yandan, klorokin türevleri veya didanozine bağlı hasar, ilaç kesildikten sonra da ilerleyebileceğinden uzun süreli takip gereklidir 5, 9).
Melanine bağlanma → lizozomda birikme → pH yükselmesi → lizozom fonksiyonunun bozulması → RPE ve fotoreseptörlerde dejenerasyon kaskadı ile toksisite ortaya çıkar.
Mitokondriyal DNA polimeraz γ (pol-γ)‘yı inhibe ederek mitokondriyal DNA (mtDNA) sentezini bozar. Bu, RPE ve fotoreseptörlerin enerji metabolizmasının çökmesine yol açar5).
Lenis ve ark. (2022), CRB1 mutasyonu olan hastalarda DDI toksisitesine duyarlılığın belirgin şekilde arttığı ve orta periferik pigmenter değişikliklerin hızla ilerlediği bir olgu bildirmiştir9). CRB1, fotoreseptör dış segmentlerinin yapısal bütünlüğünde rol oynayan bir proteindir ve işlev kaybının DDI toksisitesi eşiğini düşürdüğü düşünülmektedir.
Nunziata ve ark. (2026), ABCA4 ilişkili retinopatiye DDI toksisitesinin eklendiği bir olgu bildirmiştir5). ABCA4 mutasyonuna bağlı mevcut RPE kırılganlığına DDI toksisitesinin eklenmesiyle, normalden çok daha şiddetli ve hızlı bir makula hasarı oluştuğu belirtilmektedir.
Ana mekanizma DNA’ya çapraz bağlanmadır. Hayvan deneylerinde, 0.4 mg/mL intravitreal enjeksiyondan sonra 2. günde Müller hücre dejenerasyonu, 4. günde RPE hasarı ve 7. günde dış nükleer tabaka (ONL) dejenerasyonu gözlenmiştir1). Suprakoroidal boşluğa göçte, MMC koroidal dolaşım yoluyla bölgesel olarak retinaya ulaşır ve lokal vasküler tıkanma ile dış tabaka yıkımına neden olur3).
T hücrelerinin immün baskılanmasının kaldırılması → göz dokularına (RPE, koroid melanositleri vb.) otoimmün yanıt → VKH benzeri inflamasyon mekanizması olduğu düşünülmektedir 2). Pakikoroidal değişiklikler, SRF ve BALAD’ın tümü, koroid ve RPE’ye karşı immün aracılı hasarı yansıtan bulgular olarak kabul edilir.
Sefuroksimin glutamat taşıyıcı 1 (GLT1) ekspresyonunu aşırı artırması, bipolar hücreler çevresindeki glutamat konsantrasyonunu düşürerek elektroretinogram bulgularında değişikliklere yol açtığı tahmin edilmektedir 7).
Yüksek dozlarda, vitreus içinde kristal birikmesine bağlı ozmotik hasar fotoreseptörlere zarar verebilir 4). Düşük doz tekrarlanan uygulamalarda, kronik fotoreseptör dış segment dejenerasyonunun fonksiyonel bozukluğa yol açtığı düşünülmektedir 6).
ERBB1/ERBB2 reseptörlerinin tirozin kinaz inhibisyonu → mTOR sinyal anormalliği → RPE’nin dediferansiyasyonu şeklinde bir kaskad olduğu tahmin edilmektedir 8). MacTel tip II’ye benzer morfolojik değişiklikler, RPE ve iç limitan membran arasındaki etkileşimin bozulmasını yansıtıyor olabilir.
Değiştirebilir. CRB1 mutasyonunun didanozin toksisitesine duyarlılığı artırdığı 9) ve ABCA4 mutasyonunun didanozin ile sinerjik makula hasarına yol açtığı bildirilmiştir 5). Kalıtsal retina hastalığı olan hastalarda belirli ilaçlar kullanılırken bu risklerin önceden değerlendirilmesi ve açıklanması gerekir.
DDI toksisitesi ile CRB1 ve ABCA4 mutasyonları arasındaki ilişki, ilaç kullanımı öncesinde genetik tarama ile kişiselleştirilmiş tıp olasılığını göstermektedir9, 5). Kalıtsal retina hastalığı olan hastalara ilaç verilmeden önce genetik test yapılarak toksisite riskinin tahmin edilmesine yönelik bir çerçevenin gelecekte gelişmesi beklenmektedir.
ICI kullanan hastalarda tedavi öncesi temel göz muayenesi yapılması ve süreçteki değişikliklerin erken tespiti için bir sistem önerilmektedir2). Yeni ICI ve ICI-TKI kombinasyon tedavilerinin yaygınlaşmasıyla birlikte, göz toksisitesinin sıklığı ve paternlerinin sistematik olarak toplanması gerekmektedir.
Neratinib’e bağlı MacTel tip II benzeri toksisite ilk kez rapor edilmiştir8) ve CYP3A4 aktivitesindeki bireysel farklılıkların toksisite riskini etkileyebileceği öne sürülmüştür. TKI’lerin metabolik enzim aktivitesinin ölçülmesi yoluyla toksisite tahmini, gelecekteki araştırma konusu olacaktır.
MMC’nin suprakoroidal boşluğa göçünün bölgesel retina toksisitesine yol açtığı ilk kez ayrıntılı olarak rapor edilmiştir3). Cerrahi sırasında ilaç yönetimi ve göz içi basıncının kontrolü, önleme açısından faydalı olabilir ve daha fazla araştırma gereklidir.
Tek yüksek doz GCV enjeksiyonunda ciddi retina toksisitesi4) ve düşük doz tekrarlayan uygulamada kronik hasar6) rapor edilmiş olup, intravitreal GCV’nin güvenlik aralığının yeniden değerlendirilmesi bir zorluk teşkil etmektedir. Gelecekte kümülatif doz, enjeksiyon aralığı ve izleme yöntemlerinin standardizasyonu gereklidir.
